Иресса

Иресса – противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, коричневого цвета, на одной из сторон гравировка «IRESSA» и «250»; ядро на изломе таблетки – белого цвета (10 шт. в блистере, в пакете из алюминиевой фольги 3 блистера, в картонной пачке с контролем первого вскрытия 1 пакет и инструкция по применению Ирессы).

Состав 1 покрытой пленочной оболочкой таблетки:

• действующее вещество: гефитиниб – 250 мг;
• дополнительные компоненты: кроскармеллоза натрия, лактозы моногидрат, повидон (К29-32), натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;
• пленочная оболочка: макрогол 300, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172) и железа оксид красный (Е172).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Гефитиниб – противоопухолевое средство, относящееся к селективным ингибиторам тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), экспрессия которых обнаружена при многих солидных опухолях. Действующее вещество способствует замедлению роста опухоли, ее ангиогенеза и метастазирования, а также инициирует гибель раковых клеток. Тормозит развитие у человека разных линий раковых клеток и усиливает противоопухолевое действие химиотерапевтических средств, а также лучевой и гормональной терапии. Согласно клиническим данным, Иресса проявляет объективный противоопухолевый эффект, увеличивает период до прогрессирования немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у больных с метастатической или местнораспространенной формой этого заболевания.

Гефитиниб, при сравнении с доцетакселом, демонстрирует сходные показатели общей выживаемости, обеспечивает более благоприятный профиль переносимости и более высокое качество жизни у ранее леченых больных с распространенным НМРЛ. Такие клинические характеристики, как установленная ​​морфологическая вариация опухоли аденокарцинома, отсутствие курения в анамнезе, женский пол и принадлежность к азиатской расе, ассоциируются с высокой частотой мутаций EGFR опухоли и являются прогностическими факторами эффективной терапии препаратом.

Проводившиеся исследования эффективности Ирессы и комбинации карбоплатина и паклитаксела в первой линии терапии распространенного НМРЛ (стадия IIIБ/IV) у представителей азиатской расы, не имеющих отягощенного анамнеза курильщика (бросивших курить более 15 лет назад и выкуривавших менее 10 пачек в год), с гистологическим типом опухоли аденокарцинома продемонстрировали статистически значимые преимущества гефитиниба в отношении выживаемости без симптомов прогрессирования заболевания и объективного ответа как во всей группе, так и в группе пациентов с выявленной мутацией EGFR.

Между группой пациентов, получавших гефитиниб, и пациентами, принимающими карбоплатин + паклитаксел, не было отмечено статистически значимого различия в общей выживаемости.

При наличии часто отмечающихся мутаций EGFR (делеции в 19 экзоне; L858R) сенситивность к гефитинибу была убедительно продемонстрирована в процессе клинических исследований. Зафиксированы отдельные данные об ответе на терапию гефитинибом при имеющихся менее распространенных мутациях. Выявлена чувствительность к действующему веществу при редких мутациях L861Q, G719X и S7681, но при изолированных инсерциях 20 экзона или изолированной мутации Т790М обнаружена резистентность к препарату.

Фармакокинетика

После перорального приема Ирессы отмечается довольно медленная абсорбция гефитиниба. Максимальная концентрация (C_max) вещества в плазме наблюдается спустя 3–7 часов. Среднее значение абсолютной биодоступности составляет 59%. Биодоступность препарата не зависит от времени приема пищи и снижается на 47% при рН желудочного сока более 5. На фоне регулярного использования средства 1 раз в сутки концентрация возрастает в 2–8 раз по сравнению с разовым приемом.

Равновесная концентрация (C_ss) определяется после приема 7–10 доз. При достижении C_ss объем распределения гефитиниба (V_d) равен 1400 л, что является свидетельством экстенсивного распределения вещества в тканях. С белками плазмы (α₁-гликопротеином и сывороточным альбумином) средство связывается почти на 90%.

За окислительный метаболизм гефитиниба наибольшую ответственность несет изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р₄₅₀. Метаболическая трансформация вещества протекает посредством трансформации N-пропилморфолиновой группы, деметилирования метоксильной группы и окислительного дефосфорилирования галогенизированной фенильной группы. На основании исследования in vitro установлено, что гефитиниб способен в незначительной степени ингибировать фермент CYP2D6. Прием гефитиниба в сочетании с метопрололом, являющимся субстратом для CYP2D6, приводил к небольшому возрастанию концентрации метопролола (на 35%), не являющемуся клинически значимым.

Выявляемый в плазме крови основной метаболит гефитиниба – О-десметилгефитиниб, проявляет в 14 раз меньшую фармакологическую активность по сравнению с таковой основного вещества в отношении клеточного роста, активизированного эпидермальным фактором роста. Вследствие этого предполагается, что существенный вклад О-десметилгефитиниба в клиническую активность гефитиниба является маловероятным. Общий плазменный клиренс действующего вещества составляет примерно 500 мл/мин, период полувыведения (Т_½) – в среднем 41 час. Экскретируется средство в основном с калом, менее 4% от принятой дозы – с мочой.

Связи между массой тела, возрастом, полом, этническим происхождением или показателем клиренса креатинина (КК) и нижним уровнем C_ss препарата не обнаружено.

В случае ежедневного использования Ирессы в дозе 250 мг период достижения C_ss, общий плазменный клиренс и значение C_ss были сходными для групп больных с нормальной деятельностью печени и с умеренной степенью печеночной недостаточности.

Данные по 4 пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, указывают на то, что C_ss средства у этих больных аналогична таковой у лиц с нормальной работой печени.

Показания к применению

• метастатическая или местнораспространенная форма НМРЛ с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена EGFR в первой линии терапии;
• метастатическая или местнораспространенная форма НМРЛ, рефрактерного к режимам химиотерапии, содержащим препараты платины.

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 18 лет;
• беременность и период кормления грудью;
• гиперчувствительность к любому из составляющих препарата.

Относительные (требуется использовать таблетки Иресса с особой осторожностью вследствие отмеченного повышенного уровня смертности от данных заболеваний на фоне терапии препаратом):

• интерстициальная пневмония;
• идиопатический фиброз легких;
• постлучевая пневмония;
• пневмокониоз;
• лекарственная пневмония.

Также следует принимать Ирессу с осторожностью при слабом/умеренном увеличении концентрации билирубина и активности печеночных трансаминаз.

Иресса, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Иресса принимают перорально, независимо от приема пищи, 1 раз в сутки по 1 шт. (250 мг).

Если пациент забыл принять очередную дозу, ее следует использовать только в том случае, когда период до приема следующей дозы составляет не менее 12 часов. В целях компенсации пропущенной дозы принимать двойную дозу средства не следует.

Перед приемом можно растворить таблетку в 100 мл (½ стакана) питьевой негазированной воды, другие жидкости в этих целях применять нельзя. Таблетку следует опустить в воду, не измельчая, и помешивать примерно на протяжении 15 минут до ее полного растворения. Приготовленный раствор требуется сразу же выпить, а после этого налить еще ½ стакана воды, ополаскивая стенки, и также незамедлительно выпить полученную суспензию. Допускается введение раствора через назогастральный зонд.

При наличии нежелательных явлений со стороны кожи или при диарее, плохо поддающейся лечению, можно приостановить прием Ирессы, а затем возобновить его не позже чем через 14 дней в суточной дозе 250 мг.

Побочные действия

Как правило, нежелательные эффекты, возникавшие на фоне использования Ирессы, наблюдались на протяжении первого месяца курса терапии и имели обратимый характер. Примерно у 10% пациентов появились серьезные нарушения (согласно общим критериям токсичности 3–4 степени тяжести). Вместе с тем только 3% больных отказались от продолжения лечения препаратом из-за возникновения побочных явлений. Наиболее распространенными нарушениями, отмечаемыми более чем в 20% случаев, были сухость кожи, зуд, угревая сыпь, кожные высыпания, диарея.

Нежелательные реакции со стороны систем и органов (классифицированы следующим образом: очень часто – больше 10%, часто – больше 1% и меньше 10%, нечасто – больше 0,1% и меньше 1%, редко – больше 0,01% и меньше 0,1%):

• органы пищеварения: очень часто – диарея (иногда выраженная), стоматит, тошнота (преимущественно легкой степени тяжести), рвота, анорексия, повышение активности аланинаминотрансферазы (большей частью слабой/умеренной степени выраженности); часто – дегидратация (в результате рвоты, диареи, анорексии и тошноты), сухость во рту (легкой степени тяжести), повышение уровня билирубина, усиление активности аспартатаминотрансферазы (преимущественно слабой/умеренной степени тяжести); нечасто – гепатит (фиксировались единичные случаи появления печеночной недостаточности, в т. ч. с летальным исходом), панкреатит, перфорации органов ЖКТ;
• свертывающая система крови: часто – носовое кровотечение, гематурия; нечасто – гипокоагуляция и/или возрастание частоты кровотечений при сопутствующем приеме варфарина;
• органы дыхания: часто – интерстициальная пневмония (3–4 степени токсичности, вплоть до летального исхода);
• орган зрения: часто – блефарит, конъюнктивит, ксерофтальмия (в целом легкой степени тяжести); нечасто – нарушение роста ресниц, обратимая эрозия роговицы, кератит;
• мочевыводящая система: часто – бессимптомное возрастание концентрации креатинина в крови, цистит, протеинурия; редко – геморрагический цистит;
• аллергические реакции: нечасто – крапивница, ангионевротический отек;
• кожные покровы: очень часто – сухость кожи (включая появление трещин кожи на фоне эритемы), зуд, пустулезные высыпания; часто – алопеция, изменения ногтей; редко – буллезные нарушения кожи, в т. ч. токсический эпидермальный некролиз, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, кожный васкулит;
• прочие: очень часто – астения (обычно легкой степени тяжести); часто – пирексия.

Передозировка

Возможными симптомами передозировки Ирессы являются повышение частоты и усиление тяжести некоторых нежелательных реакций, главным образом, кожной сыпи и диареи. Лечение при данных нарушениях рекомендовано симптоматическое, антидота нет.

Особые указания

До назначения Ирессы в первой линии терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ крайне важно установить наличие мутации EGFR в ткани опухоли у всех пациентов, поскольку препарат нельзя использовать вместо химиотерапии при отсутствии мутации EGFR. Большое значение для установления данной мутации имеет выбор валидированной и надежной методики, позволяющей свести к минимуму риск как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов.

В некоторых случаях в период терапии фиксировалось развитие интерстициального поражения легких, иногда с летальным исходом. Если отмечается усугубление проявления таких симптомов, как лихорадка, одышка, кашель, требуется приостановить прием препарата и срочно провести обследование. При подтверждении диагноза интерстициального легочного заболевания использование Ирессы прекращают и проводят необходимое лечение. Наиболее часто данное осложнение отмечалось в Японии (в среднем в 2% случаев у 27 000 больных, получающих препарат) при сравнении с другими странами (в 0,3% случаев среди 39 000 пациентов).

К факторам, повышающим угрозу возникновения интерстициального поражения легких, относятся: наличие менее 50% нормальной ткани легких (по данным компьютерной томографии), курение, тяжелое общее состояние, интерстициальная пневмония в анамнезе, длительность НМРЛ менее 6 месяцев, возраст выше 55 лет, сопутствующие кардиологические заболевания.

У больных, которые получают варфарин, требуется регулярно проводить мониторинг протромбинового времени.

При возникновении тяжелой/продолжительной диареи, рвоты, тошноты или анорексии, либо любых нарушений со стороны органа зрения пациенту необходимо незамедлительно получить консультацию лечащего врача.

В период терапии фиксировались единичные случаи перфорации органов ЖКТ, как правило, при имеющихся следующих факторах риска: язвенная болезнь в анамнезе, курение, пожилой возраст, комбинированный прием с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), стероидами, метастазы в толстую кишку на участке перфорации. Вместе с тем причинно-следственная связь между указанными явлениями и использованием Ирессы не установлена.

Из-за включенной в состав препарата лактозы Ирессу следует принимать с осторожностью при наличии непереносимости лактозы, синдрома мальабсорбции или дефицита лактазы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, управляющим сложными и потенциально опасными механизмами (включая автотранспорт), необходимо соблюдать осторожность в период лечения, поскольку Иресса может спровоцировать развитие нежелательных реакций в виде рвоты, тошноты и астении.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности и кормления грудью принимать Ирессу противопоказано. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время терапии и на протяжении не менее 3 месяцев после ее завершения требуется использовать надежные противозачаточные средства.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет прием Ирессы противопоказан, поскольку оценку эффективности и безопасности терапии препаратом у детей и подростков не осуществляли.

При нарушениях функции почек

Проводить коррекцию доз Ирессы в зависимости от деятельности почек нет необходимости.

При нарушениях функции печени

Пациентам с умеренной/тяжелой печеночной недостаточностью, связанной с метастатическим поражением печени, не требуется индивидуальный подбор доз лекарственного средства. Следует использовать Ирессу с осторожностью при наличии повышения активности печеночных трансаминаз. В случае значительного увеличения уровня билирубина и активности трансаминаз лечение препаратом должно быть прекращено.

Особенности действия гефитиниба у пациентов с функциональными нарушениями печени в результате цирроза или гепатита не исследовались. На фоне терапии рекомендуется периодически производить оценку печеночной функции.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста коррекция доз Ирессы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• итраконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) – значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) гефитиниба увеличиваются на 80%, что может привести к повышению выраженности и частоты побочных явлений, т. к. последние зависят от концентрации и дозы средства;
• рифампицин (мощный индуктор изофермента CYP3A4) – могут снижаться средние значения AUC гефитиниба на 83%;
• винорельбин – может отмечаться возрастание нейтропенического действия этого цитостатического вещества;
• препараты, обеспечивающие длительное и значительное (≥ 5) возрастание pH желудочного сока, – уменьшается AUC гефитиниба на 47%;
• барбитураты, карбамазепин, фенитоин, настойка зверобоя (средства, стимулирующие активность изофермента CYP3A4) – усиливается метаболизм, и снижается плазменная концентрация гефитиниба, тем самым ослабляется действие последнего.

Аналоги

Аналогами Ирессы являются Гефитиниб, Гефитиниб-натив.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 30 °C.

Срок годности – 4 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Ирессе

Отзывы об Ирессе немногочисленные, т. к. препарат имеет узкое терапевтическое действие и довольно высокую стоимость. В имеющихся отзывах многие пациенты в целом отмечают положительную динамику заболевания при использовании Ирессы в комплексе с другими лекарственными средствами. Однако довольно часто также указывают на развитие побочных эффектов, таких как сухость кожи, кожная сыпь, тошнота, рвота, слабость и сонливость.

Цена на Ирессу в аптеках

Цена на Ирессу может составлять 99 500–104 500 руб. за упаковку, содержащую 30 покрытых пленочной оболочкой таблеток.