Иринотекан

Иринотекан – противоопухолевое лекарственное средство из группы алкалоидов.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачный, от бледно-желтого до желтого цвета, с возможным зеленоватым оттенком (по 2 или 5 мл во флаконе, в картонной пачке 1 флакон; по 2 мл во флаконе, в контурной ячейковой упаковке1 флакон, в картонной пачке 1 упаковка и инструкция по применению Иринотекана).

В 1 мл раствора содержатся:

• действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат – 20 мг;
• дополнительные компоненты: сорбитол или D-сорбитол (в зависимости от производителя), натрия гидроксид, молочная кислота, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина и относится к специфическим ингибиторам клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях при помощи фермента карбоксилэстеразы вещество метаболизируется до образования метаболита SN-38, активность которого превосходит таковую исходного вещества.

Иринотекан и его метаболит стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, приводя к линейным повреждениям ДНК, что противодействует ее репликации.

В процессе опытов in vivo было установлено, что иринотекан также проявляет активность в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388). Другой значимый фармакологический эффект действующего вещества заключается в его способности угнетать ацетилхолинэстеразу.

Фармакокинетика

Фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита SN-38 изучалась при 30-минутном внутривенном (в/в) инфузионном вливании препарата в дозе 100–750 мг/м².  Режим дозирования не оказывал влияния на фармакокинетический профиль вещества. Его распределение в плазме двух- или трехфазное, объем распределения (V_d) был равен 157 л/м². На фоне в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м² поверхности тела максимальная концентрация (C_max) иринотекана и SN-38 в плазме отмечалась к концу проведения процедуры и составляла соответственно 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл, а величина площади под фармакокинетической кривой (AUC) – 34 мкг/ч/мл и 451 нг/ч/мл.

В плазме крови действующее вещество определяется преимущественно в неизмененном виде. Для иринотекана связь с белками плазмы примерно составляет 65%, для SN-38 этот показатель достигает около 95%.

Метаболическая трансформация действующего вещества протекает в печени по 2 путям: с участием карбоксилэстеразы до метаболита SN-38, и дальнейшего глюкуронирования посредством изофермента CYP3A4 с формированием производных аминопентановой кислоты и аминов. Значимая цитотоксическая активность присуща только SN-38. Средний период полувыведения (Т_1/2) средства в плазме в первую фазу трехфазной модели равен 12 минутам, во второй фазе этот показатель составляет 2,5 часа, в последней фазе – 14,2 часа.

Средняя величина плазменного клиренса – 15 л/ч/м². Экскретируется препарат почками в неизмененном виде – около 19,9%, и в виде SN-38 – 0,25%. Около 30% препарата экскретируется с желчью, как в неизмененном виде, так и в форме глюкуронида SN-38.

Согласно результатам клинических исследований, на фармакокинетику иринотекана не оказывают влияния фторурацил и кальция фолинат. Элиминация препарата снижена в среднем на 40% у больных с уровнем билирубина, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) в 1,5–3 раза.

Показания к применению

Иринотекан рекомендован к применению для терапии местнораспространенного или метастатического рака ободочной и прямой кишки в следующих случаях:

• лечение больных, ранее не получавших химиотерапию, в сочетании с кальция фолинатом и фторурацилом;
• лечение больных с прогрессированием заболевания после проведения стандартного противоопухолевого лечения (в режиме монотерапии).

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• хронические заболевания кишечника, воспалительного характера, и/или нарушение кишечной проходимости;
• сывороточная концентрация билирубина в крови, превышающая более чем в 1,5 или 3 раза (в зависимости от производителя) ВГН;
• общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ВОЗ более 2;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет;
• почечная недостаточность;
• одновременное применение с вакциной желтой лихорадки (в зависимости от производителя);
• повышенная чувствительность к любому из составляющих препарата.

Относительные (следует использовать Иринотекан с осторожностью):

• лейкоцитоз;
• лучевая терапия (в анамнезе) на область таза или брюшной полости;
• пожилой возраст;
• принадлежность к женскому полу (ввиду усугубления риска развития диареи).

Дополнительные относительные противопоказания в зависимости от производителя:

• общее состояние пациента по шкале Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) равное 2;
• функциональные нарушения печени;
• гиповолемия;
• предрасположенность к тромбозам и тромбоэмболиям;
• одновременное применение пневмотоксических препаратов;
• терапия колониестимулирующими факторами.

Иринотекан, инструкция по применению: способ и дозировка

Иринотекан предназначен только для проведения в/в инфузионного вливания, длительностью не менее 30 и не более 90 минут. Препарат может быть использован как в режиме монотерапии, так и в сочетании с кальция фолинатом и фторурацилом.

Рекомендуемый режим дозирования:

• монотерапия: в дозе 125 мг/м² 1 раз в неделю в виде 90-минутной в/в инфузии на протяжении 4 недель с перерывом в 2 недели, а также в дозе 350 мг/м² в виде 60-минутной инфузии каждые 3 недели;
• комбинированная химиотерапия: с кальция фолинатом и фторурацилом в дозе 125 мг/м² 1 раз в неделю, путем длительной инфузии – в дозе 180 мг/м² 1 раз в 2 недели; подробное описание доз и режима введения кальция фолината и фторурацила дано в специальной литературе.

В случае предшествующего проведения экстенсивной лучевой терапии, показателя общего состояния больного по шкале ВОЗ равного 2, повышенного уровня билирубина в крови или при возрасте пациента от 65 лет и старше, может быть рекомендовано уменьшение начальной дозы Иринотекана: в режиме монотерапии – от 125 до 100 мг/м² и от 350 до 300 мг/м²; в режиме комбинированной терапии – от 125 до 100 мг/м² и от 180 до 150 мг/м².

Не следует приступать к лечению препаратом до тех пор, пока не будут полностью купированы такие нежелательные эффекты как рвота, тошнота и в особенности диарея, а также пока в периферической крови число нейтрофилов не будет превышать 1500 клеток/мкл крови. До снятия всех побочных реакций можно отложить использование Иринотекана на 1–2 недели.

При выявлении в ходе терапии выраженного угнетения костномозгового кроветворения (количество тромбоцитов ниже 100 000/мкл и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество нейтрофилов менее 500/мкл), инфекционных осложнений, тяжелой диареи, фебрильной нейтропении (число нейтрофилов 1000/мкл и ниже на фоне повышения температуры тела более 38 °С) либо другой негематологической токсичности III–IV степени, следует на 15–20% снизить дозу Иринотекана, а при необходимости – и фторурацила.

Если фиксируется появление признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развитие неприемлемых токсических проявлений, лечение препаратом требуется прекратить.

Готовить раствор Иринотекана необходимо в асептических условиях. Требуемую дозу концентрата рекомендуется развести в 250 мл раствора натрия хлорида 0,9% или раствора декстрозы 0,5% и затем, аккуратно вращая флакон, перемешать полученную жидкость. При обнаружении осадка в приготовленном растворе, препарат нужно утилизировать.

Раствор требуется вводить сразу же после растворения концентрата. Если разведение было произведено с соблюдением правил асептики (в частности, в установке ламинарного воздушного потока), допускается применение средства после вскрытия флакона с концентратом на протяжении 12 часов (включая период инфузии) в случае его хранения при комнатной температуре, и на протяжении 24 часов – при температуре хранения 2–8 °C.

Побочные действия

• система кроветворения: очень часто – анемия, лейкопения, нейтропения; часто – фебрильная нейтропения, тромбоцитопения при использовании средства в режиме монотерапии; крайне редко – формирование антитромбоцитарных антител;
• нервная система: редко – астения, головная боль, непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, нарушение походки, спутанность сознания; крайне редко – транзиторное нарушение речи;
• система пищеварения: очень часто – поздняя диарея; часто – икота, тошнота, запор, рвота, кандидоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); иногда – псевдомембранозный колит (в единственном случае обнаружена С. difficile), желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость; редко – боль в животе, анорексия, воспаление слизистых оболочек, колит, в т. ч. тифлит; перфорации кишечника, ишемический и язвенный колит, панкреатит;
• вегетативная нервная система: острый холинергический синдром – проявлениями данного осложнения могут быть – боли в животе, усиленная перистальтика кишечника, ранняя диарея, усиленное потоотделение, конъюнктивит, ринит, недомогание, озноб, слезотечение, миоз, расстройство зрения, головокружение, снижение артериального давления (АД), вазодилатация, брадикардия; слюнотечение фиксировалось у 9 и 1,4% пациентов, получавших иринотекан в монотерапии и в составе комбинированной химиотерапии, соответственно; все данные симптомы снимались после введения атропина (подкожно в дозе 0,25 мг);
• сердечно-сосудистая система: иногда – снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко – повышенное АД во время проведения или после завершения инфузии;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: очень часто – обратимая алопеция; иногда – легкие кожные реакции;
• аллергические реакции: иногда – кожная сыпь; крайне редко – анафилактический шок;
• органы дыхания: иногда – ринит, одышка, легочные инфильтраты;
• другие: очень часто – повышение температуры тела; часто – повышенная утомляемость; редко – присоединение вторичных инфекций, местные постинфузионные реакции, снижение веса тела, гипомагниемия, повышение уровня азота мочевины в сыворотке крови и активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), гиповолемия, дегидратация, боль в области грудной клетки, инфекции мочеполовой системы, обморочные состояния, сепсис, синдром лизиса опухоли;
• лабораторные показатели: очень часто – временное возрастание активности щелочной фосфатазы (ЩФ), сывороточных трансаминаз или уровня билирубина (комбинированная терапия); часто – транзиторное увеличение активности ЩФ, сывороточных трансаминаз или уровня билирубина (монотерапия), увеличение содержания сывороточного креатинина; редко – гипонатриемия и гипокалиемия; крайне редко – возрастание активности сывороточной липазы и/или амилазы.

Возникающая позже, чем спустя 24 часа после введения препарата диарея (отсроченная) является дозозависимым токсическим эффектом Иринотекана. При использовании средства в режиме монотерапии тяжелая диарея выявлялась у 20% больных (в ходе комбинированной терапии – 13,1%).

При назначении средства в монотерапии примерно у 10% пациентов, принимавших противорвотные препараты, наблюдались выраженные рвота и тошнота, при использовании иринотекана в ходе комбинированной химиотерапии – у 2,8 и 2,1% больных, соответственно.

Нейтропения отмечалась у 78,7% пациентов при монотерапии (у 82,5% – на фоне комбинированной химиотерапии), в т. ч. у 22,6% – она была выраженной (число нейтрофилов было менее 500 клеток/мкл). Данная побочная реакция была обратимой и не имела кумулятивный характер. Полностью число нейтрофилов восстанавливалось, как правило, на 22 день при использовании иринотекана в режиме монотерапии, и на 7–8 день – в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка одновременно с выраженной нейтропенией при проведении монотерапии была зафиксирована у 6,2 % пациентов, и у 3,4% пациентов – в составе комбинированного лечения. На фоне монотерапии иринотекана инфекционные осложнения отмечались у 10,3% пациентов, при этом в сочетании с выраженной нейтропенией – у 5,3%.

Передозировка

Ожидаемыми проявлениями передозировки могут быть диарея и нейтропения. Лечение при данном состоянии назначают симптоматическое. В случае передозировки рекомендуется госпитализировать больного и провести мониторинг функции жизненно важных органов. Специфический антидот иринотекана на сегодня неизвестен.

Особые указания

Терапию препаратом требуется осуществлять в специализированных химиотерапевтических отделениях и только под контролем специалиста, у которого имеется опыт работы с антибластомными препаратами.

На фоне лечения иринотеканом необходимо каждую неделю проводить контроль деятельности печени и полный анализ крови.

Обусловленная цитотоксическим действием Иринотекана диарея, как правило, возникает не ранее чем спустя 24 часа после его введения, а у большего числа пациентов – примерно через 5 дней. При развитии первого эпизода жидкого стула пациенту требуется обильное питье, содержащее электролиты, и незамедлительное проведение соответствующего лечения, включающего использование лоперамида в высоких дозах – первый прием в дозе 4 мг и затем каждые 2 часа по 2 мг. Такую терапию следует еще продолжать в течение не менее 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не дольше 48 часов ввиду усугубления риска возникновения пареза тонкого кишечника. При тяжелой диарее, когда наблюдаются в течение суток более 6 эпизодов жидкого стула или выраженные тенезмы, а также возникают рвота или лихорадка, пациенту требуется срочная госпитализация в отделение интенсивной терапии для осуществления комплексного лечения с введением антибиотиков широкого спектра действия. При возникновении менее 6 эпизодов жидкого стула в сутки и умеренных тенезмов диарею расценивают как умеренную или слабовыраженную, однако если ее не удается купировать на протяжении 48 часов, больного также следует госпитализировать и назначить пероральный прием антибиотиков.

Если диарея сопровождается выраженной нейтропенией (число лейкоцитов ниже 500 клеток/мкл), в целях профилактики антидиарейную терапию сочетают с пероральным приемом антибиотиков широкого спектра действия. С профилактической целью назначать лоперамид не следует, в т. ч. пациентам, у которых фиксировалась диарея в предыдущих циклах лечения иринотеканом.

Больной должен быть осведомлен о риске развития во время терапии отсроченной диареи, при появлении которой необходимо срочно обратиться к врачу и начать соответствующее лечение.

Перед каждым циклом терапии Иринотеканом для профилактики рекомендуется прием противорвотных средств.

Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы нельзя применять препарат, поскольку он в качестве дополнительного компонента содержит сорбитол.

В период проведения лечения, а также на протяжении 3 месяцев после его прекращения женщинам и мужчинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции.

В случае попадания Иринотекана на кожу, ее следует срочно промыть водой с мылом, при попадании на слизистые оболочки и в глаза – только чистой водой. В процессе разведения концентрата необходимо пользоваться перчатками, маской и очками.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период лечения Иринотеканом на протяжении 24 часов после его введения следует учитывать риск появления зрительных расстройств и головокружения. В случае развития подобных симптомов пациентам требуется воздержаться от управления автомобильным транспортом и другими потенциально опасными, сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности и в период кормления грудью использование противоопухолевого средства противопоказано.

Применение в детском возрасте

В педиатрической практике Иринотекан не применяют, поскольку данных, подтверждающих безопасность и эффективность терапии препаратом у детей и подростков, не имеется.

При нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью лечение препаратом Иринотекан противопоказано, т. к. отсутствуют данные по эффективности и безопасности его использования у этой категории больных.

При нарушениях функции печени

Больным с сывороточной концентрацией билирубина в крови, превышающей более чем в 1,5 или 3 раза (в зависимости от производителя) ВГН, лечение Иринотеканом противопоказано. При возрастании содержания уровня билирубина в сыворотке не более, чем в 1,5 раза повышается угроза развития выраженной нейтропении, в связи с чем требуется проводить тщательный контроль показателей крови.

Применение в пожилом возрасте

Специальных инструкций по использованию препарата Иринотекан у лиц пожилого возраста не имеется. Пациентам этой возрастной группы требуется подбирать дозу индивидуально, с особой осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

• соли суксаметония: возможно увеличение длительности нейромышечной блокады, вследствие антихолинэстеразной активности, проявляемой иринотеканом;
• недеполяризующие миорелаксанты: возможно антагонистическое взаимодействие по отношению к нейромышечной блокаде;
• миелосупрессивные лекарственные средства и лучевая терапия: возрастает токсическое действие иринотекана на костный мозг (включая развитие тромбоцитопении и лейкопении);
• глюкокортикостероидные средства (ГКС), включая дексаметазон: усугубляется угроза возникновения лимфоцитопении, гипергликемии (особенно при наличии сахарного диабета или непереносимости глюкозы);
• прохлорперазин: возрастает вероятность появления симптомов акатизии;
• диуретики: возможно усиление дегидратации, возникающей в результате рвоты и диареи;
• слабительные средства: может повышаться частота развития или степень тяжести диареи;
• атазанавир, ингибитор ферментов CYP3A4 и UGT1A1, кетоконазол: увеличивается плазменный уровень активного метаболита SN-38 в крови;
• противосудорожные препараты – индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): снижается плазменная концентрация активного метаболита SN-38; данные комбинации относятся к нерекомендуемым;
• живые (аттенуированные) вакцины: возможно развитие серьезных или фатальных инфекций; на фоне лечения иринотеканом необходимо воздерживаться от вакцинации живыми вакцинами; можно вводить инактивированную или убитую вакцину, однако ответ на такое введение может быть ослаблен.

Иринотекан нельзя смешивать в одном флаконе с другими лекарственными средствами.

Аналоги

Аналогами Иринотекана являются Иринотекан Медак, Иринакс, Иринотекан-Тева, Иринотекан Плива-Лахема, Иритен, Камптера, Ирнокам, Колотекан, Кампто ЦС и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от проникновения света и влаги, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 2 или 3 года (в зависимости от производителя).

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Иринотекане

Немногочисленные отзывы об Иринотекане, в основном носят позитивный характер. Пациенты отмечают положительную динамику при использовании препарата для лечения рака прямой и ободочной кишки как в режиме монотерапии, так и в комбинации с кальция фолинатом и фторурацилом.

Недостатком противоопухолевого средства считают высокий риск развития побочных эффектов, особенно диареи, нейтропении, анемии.

Цена на Иринотекан в аптеках

Цена на Иринотекан, концентрат для приготовления раствора для инфузий (20 мг/мл), может составлять 1600–5000 руб. за флакон, объемом 5 мл.