Итраконазол

Итраконазол – противогрибковое пероральное средство широкого спектра действия.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – капсулы: размер №0, твердые желатиновые, в зависимости от производителя – с белым корпусом и красной крышечкой, или с корпусом и крышечкой оранжевого цвета, или с корпусом прозрачного натурального цвета желатина и непрозрачной синей крышечкой (по 1, 3, 4, 5, 6 или 7 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1–5 упаковок; по 5 или 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1–6 или 10 упаковок; по 15 шт. в блистерах, в картонной пачке 1 блистер; по 5, 10, 15, 20, 30, 50 или 100 шт. в полимерных банках, в картонной пачке 1 банка).

Активное вещество: итраконазол, в 1 капсуле – 100 мг.

Состав дополнительных веществ отличается в зависимости от производителя препарата.

Капсулы с корпусом белого и крышечкой красного цвета:

• вспомогательные компоненты: пеллеты нейтральные (сахарные шарики), пропиленгликоль 20000, повидон К-30, гипромеллоза-Е5 (НРМЕ-Е5), сахароза, эудрагит Е-100 (сополимер метил-, диметиламиноэтил- и бутилметакрилата);
• капсула: желатин, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат; краситель корпуса – титана диоксид (Е 171); красители крышечки – титана диоксид (Е 171), Понсо 4R (Е 124) и солнечный закат желтый (Е 110).

Капсулы с корпусом и крышечкой оранжевого цвета:

• вспомогательные компоненты: сахарные пеллеты, полоксамер 188 (лутрол) микронизированный, гипромеллоза, полоксамер 188 (лутрол);
• капсула: желатин, очищенная вода, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый.

Капсулы с корпусом прозрачного натурального цвета желатина и непрозрачной синей крышечкой:

• вспомогательные компоненты: сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная), сахароза, метилпарагидроксибензоат натрия, пропилпарагидроксибензоат натрия, гипромеллоза, бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата сополимер [1:2:1] (эудрагит Е 100);
• капсула: корпус – желатин; крышечка – желатин, титана диоксид и краситель индигокармин.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Итраконазол является производным триазола, синтетическим противогрибковым средством, механизм которого обуславливается ингибированием биосинтеза основного компонента клеточной мембраны гриба – эргостерола, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Таким образом, вследствие нарушения синтеза, изменяется проницаемость мембраны и лизис клетки.

Препарат активен в отношении инфекционных заболеваний, вызванных следующими грибами: дерматофиты (Miсrоsроrum spp., Trichophyton spp., Epidеrmоphytоn floccоsum), дрожжеподобные грибы (Candida spp., в том числе C. krusei, С. tropicalis, C. albicans и C. parapsilosis, а также Malassezia spp., Crуptоcоccus neoformans, Geotrichum spp., Trichosporon spp.), Coccidioides immitis, Sporothrix schenckii, Pseudallescheria boydii, Histoplasma spp. (в том числе H. capsulatum), Blаstоmyces dеrmаtitidis, Fоnsеcаеа spp., Penicillium marneffei, Aspergillus spp., Cladosporium spp., Paracoccidioides brasiliensis и многие другие.

Наименее чувствительными к действию итраконазола являются такие виды Candida, как Candida glabrata, Candida tropicalis и Candida krusei.

Итраконазол не активен в отношении следующих грибов: Scopulariopsis spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Zygomycetes (Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Absidia spp., Mucor spp.).

Устойчивость к азолам, включая итраконазол, развивается медленно и обычно является следствием нескольких генетических мутаций. Механизмы формирования устойчивости включают гиперэкспрессию гена ERG11, который кодирует фермент 14α-деметилазу, являющийся основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к активации транспортных систем и/или уменьшению связывания ферментов с азолами, вследствие чего увеличивается выведение препарата.

Имеются сообщения об устойчивых к итраконазолу штаммах Aspergillus fumigates.

В исследованиях была отмечена перекрестная устойчивость грибов Candida spp. к препаратам из группы азолов, однако устойчивость к одному из лекарственных средств этой группы необязательно значит наличие резистентность к другим препаратам из этой же группы.

Фармакокинетика

При многократном приеме итраконазол накапливается в плазме крови. Максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) при продолжительном приеме выше в 4–7 раз по сравнению с однократным приемом. Равновесная концентрация препарата обычно достигается в течение 15 дней. В случае приема итраконазола 1 раз в сутки максимальная равновесная концентрация в плазме составляет порядка 2 мкг/мл.

После прекращения приема препарата концентрация вещества в плазме крови снижается до почти неопределяемого значения в течение 7–14 дней в зависимости от дозы, которая применялась, и продолжительности терапии.

Конечный период полувыведения: при однократном приеме – 16–28 часов, при многократном приеме – 34–42 часа.

После перорального применения итраконазол быстро абсорбируется. Cmax в плазме достигается через 2–5 часов. Абсолютная биодоступность составляет примерно 55%. Максимальная биодоступность отмечается в случае приема препарата сразу после еды.

Связь с белками плазмы (преимущественно альбумином) составляет 99,8%. Также отмечено сродство вещества к липидам. Объем распределения более 700 л. Концентрации в желудке, почках, селезенке, мышцах, костях и легких в 2-3 раза выше, чем в плазме. При этом концентрация итраконазола в тканях, содержащих кератин (особенно в коже), примерно в 4 раза больше концентрации в плазме.

Несмотря на то, что в спинномозговой жидкости уровень итраконазола значительно ниже, чем в плазме, препарат продемонстрировал эффективность в отношении возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Итраконазол метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4 в печени с образованием большого количества метаболитов, основным из которых является гидроксиитраконазол – in vitro он обладает сопоставимой с итраконазолом противогрибковой активностью, его концентрация в плазме превышает уровень итраконазола примерно вдвое.

Порядка 35% вещества выводится почками в виде неактивных метаболитов, примерно 54% – кишечником.

Перераспределение препарата из тканей, содержащих кератин, незначительно, поэтому его выведение из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В коже, в отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола сохраняется в течение 2–4 недель после окончания 4-недельного курса лечения, а в кератине ногтя – в течение 6 месяцев после окончания 3-месячного курса терапии.

Поскольку итраконазол метаболизируется преимущественно в печени, после однократного приема 100 мг средняя максимальная концентрация у больных с циррозом печени значительно ниже, чем у здоровых добровольцев. Информации о длительном использовании препарата для проведения противогрибковой терапии у пациентов с сопутствующим циррозом печени нет.

Сведения о применении итраконазола в пероральной лекарственной форме для терапии больных с сопутствующими нарушениями почек ограничены. Диализ не влияет на клиренс и период полувыведения итраконазола или гидроксиитраконазола.

Показания к применению

Итраконазол – препарат для лечения инфекций, вызванных чувствительными возбудителями:

• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;
• поражения кожи и слизистых: кандидоз слизистой оболочки полости рта; вульвовагинальный кандидоз; дерматомикозы; грибковый кератит; разноцветный лишай;
• системные микозы: споротрихоз; гистоплазмоз; системный аспергиллез и кандидоз; паракокцидиоидомикоз; бластомикоз; криптококкоз (в т. ч. криптококковый менингит); прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

Противопоказания

• непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы;
• хроническая сердечная недостаточность, в т. ч. в анамнезе (за исключением чрезвычайно опасных или угрожающих жизни инфекций);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет;
• одновременное применение мидазолама (перорально), триазолама, нисолдипина, элетриптана, субстратов изофермента CYP3A4, алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина, эргометрина, метилэргометрина);
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Относительные противопоказания (состояния/ситуации, требующие осторожности):

• тяжелые нарушения функции печени и почек;
• повышенная чувствительность к другим препаратам из группы азолов;
• детский и пожилой возраст;
• одновременное применение препаратов, которые могут изменять концентрацию итраконазола в плазме крови, и средств, концентрация которых в плазме может изменяться под действием итраконазола.

Инструкция по применению Итраконазола: способ и дозировка

Капсулы следует принимать внутрь, проглатывая целиком, непосредственно после приема пищи.

Лечение онихомикозов, вызванных дерматофитами и/или плесневыми и дрожжеподобными грибами, может проводиться по одной из двух схем:

1. Непрерывная терапия при поражении ногтевых пластинок стоп, в том числе с поражением ногтей на руках: по 200 мг в сутки в течение 3 месяцев.
2. Пульс-терапия: по 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 недели, после чего следует 3-недельный перерыв. В случае поражения ногтевых пластин на руках проводят 2 таких курса, при поражении ногтей на ступнях (с или без поражения ногтей на руках) – 3 курса.

Оценить результат лечения можно через 6–9 месяцев после окончания терапевтического курса, что связано с более медленным, по сравнению с плазмой, выведением итраконазола из ногтевой пластины.

Инструкция по режиму дозирования при поражениях кожи и слизистых:

• кандидоз слизистой оболочки полости рта: по 100 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней;
• вульвовагинальный кандидоз: по 200 мг 2 или 1 раз в сутки в течение соответственно 1 или 3 дней;
• дерматомикозы гладкой кожи: по 100 или 200 мг 1 раз в сутки курсом соответственно 15 либо 7 дней;
• грибковый кератит: по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 21 дня, в зависимости от развития положительной динамики лечения продолжительность терапии может быть скорректирована;
• разноцветный лишай: по 200 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней;
• поражения высококератинизированных областей кожного покрова (кистей рук и стоп): по 200 мг 2 раза в сутки или по 100 мг 1 раз в сутки курсом 7 либо 30 дней.

При нарушении иммунитета (в случае наличие трансплантированных органов, нейтропении или СПИДа) может снижаться биодоступность итраконазола, что требует двукратного увеличения дозы.

Оценить результат лечения можно через 2–4 недели после окончания терапевтического курса, что связано с более медленным, по сравнению с плазмой, выведением итраконазола из кожи.

Дозирование препарата при системных микозах и средняя продолжительность лечения (она может быть скорректирована в зависимости от эффективности терапии):

• аспергиллез: по 200 мг 1 раз в сутки в течение 2–5 месяцев. Если инфекция инвазивная или диссеминированная, дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки;
• кандидоз: по 100 или 200 мг 1 раз в сутки курсом от 3 недель до 7 месяцев. Если заболевание инвазивное или диссеминированное, дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки;
• бластомикоз: доза определяет индивидуально и может составлять от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, продолжительность лечения – 6 месяцев;
• хромомикоз: по 100 или 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 6 месяцев;
• гистоплазмоз: по 200 мг 1 или 2 раза в сутки в течение 8 месяцев;
• паракокцидиоидомикоз: по 100 мг 1 раз в сутки курсом 6 месяцев*;
• споротрихоз: по 100 мг 1 раз в сутки на протяжении 3 месяцев;
• криптококковый менингит**: по 200 мг 2 раза в сутки, продолжительность лечения – 2–12 месяцев;
• криптококкоз**: по 200 мг 1 раз в сутки, курс терапии – от 2 до 12 месяцев.

* Данных об эффективности этой дозы для лечения паракокцидиоидомикоза у больных СПИДом нет.

** При криптококкозе центральной нервной системы у всех пациентов, криптококкозе и криптококковом менингите у пациентов с иммунодефицитом Итраконазол применяется только в том случае, если препараты первой линии оказались неэффективны или не могут назначаться по определенным причинам.

Побочные действия

Распределение побочных эффектов по частоте возникновения: очень часто – ≥ 1/10, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко – от ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко – < 1/10000 (включая единичные случаи), частота неизвестна – имеющиеся данные не позволяют рассчитать частоту развития нежелательных реакций.

Побочные действия, которые могут возникать в период терапии Итраконазолом:

• инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – синусит, ринит, инфекции верхних дыхательных путей;
• со стороны обмена веществ: очень редко – понижение концентрации ионов калия в крови, повышение содержания триглицеридов;
• со стороны органа зрения: редко – нечеткое зрение; очень редко – диплопия;
• со стороны иммунной системы: очень редко – анафилактические и анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, сывороточная болезнь;
• со стороны органа слуха и лабиринтных нарушений: редко – звон в ушах; очень редко – потеря слуха (как временная, так и стойкая);
• со стороны крови и лимфатической системы: редко – понижение уровня лейкоцитов в общем клеточном составе крови; очень редко – снижение количества тромбоцитов и количества нейтрофилов;
• со стороны системы органов дыхания: очень редко – одышка, отек легких;
• со стороны скелетно-мышечной системы: очень редко – миалгия, артралгия;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко – артериальная гипертензия/гипотензия, хроническая сердечная недостаточность;
• со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, парестезия, головокружение; редко – гипестезия; очень редко – периферическая нейропатия;
• со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – поллакиурия; очень редко – недержание мочи;
• со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия; очень редко – гепатит, тяжелое токсическое поражение печени (в том числе отдельные случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом);
• со стороны репродуктивной системы: нечасто – нарушение менструального цикла; редко – эректильная дисфункция;
• со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, боль в животе; нечасто – метеоризм, запор, диарея, дисгевзия, диспепсия, рвота; очень редко – панкреатит;
• со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – алопеция, зуд, крапивница, гиперчувствительность; очень редко – полиморфная эритема, светочувствительность, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона;
• прочие: нечасто – отечный синдром; очень редко – гипертермия;
• лабораторные показатели: очень редко – повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Передозировка

Наблюдаемые при передозировке симптомы были сопоставимы с дозозависимыми побочными эффектами, которые возникают при приеме обычных доз Итраконазола. Специфического антидота у препарата не существует. Гемодиализ неэффективен. При передозировке делают промывание желудка раствором натрия гидрокарбоната, дают активированный уголь, проводят поддерживающую терапию.

Особые указания

Сниженная кислотность желудочного сока нарушает абсорбцию итраконазола из капсул. Антацидные средства, если необходимо, можно принимать не ранее чем через 2 часа после итраконазола. Пациентам, которые получают блокаторы ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, и больным с ахлоргидрией принимать препарат рекомендуется с напитками, содержащими колу. Необходимо контролировать противогрибковый эффект лекарственного средства и при необходимости увеличивать его дозу.

Препарат не рекомендуется использовать для начальной терапии системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Известны случаи развития во время терапии хронической сердечной недостаточности. При приеме суточной дозы 400 мг отмечалось более частое возникновение сердечной недостаточности, однако при применении меньших доз такая закономерность не была выявлена, поэтому риск предположительно носит дозозависимый характер. По этой причине препарат противопоказан при хронической сердечной недостаточности и наличии этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением тех случаев, когда противогрибковая терапия жизненно необходима и ее ожидаемая польза превосходит потенциальные риски. При оценке соотношения пользы/рисков врач должен учитывать следующее: показание к назначению препарата, режим дозирования и индивидуальные факторы риска, такие как наличие почечной недостаточности, обструктивной болезни легких, поражения клапана, ишемической болезни сердца либо других заболеваний, которым свойственны отеки.  Пациентам необходимо рассказать о первых симптомах и признаках, позволяющих предположить нарушение работы сердца, при появлении которых они должны незамедлительно прекратить прием Итраконазола и обратиться к врачу.

Препарат должен быть отменен в случае возникновения периферической нейропатии, если есть подозрение, что она связана с приемом итраконазола.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Исследования по влиянию препарата на психофизические и когнитивные функции человека не проводились. Известны случаи развития на фоне терапии таких побочных эффектов, как головокружение, потеря слуха, нечеткость зрения. При их появлении следует воздержаться от вождения транспортных средств и выполнения работ с потенциально опасными последствиями.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности итраконазол принимать нельзя. Более того, женщинам детородного возраста следует пользоваться надежными методами контрацепции весь период лечения и после его окончания вплоть до наступления первой менструации.

Согласно инструкции, Итраконазол проникает в грудное молоко, поэтому в случае обоснованности проведения терапии кормящим женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

В связи с недостаточностью клинического опыта препарат противопоказан детям в возрасте до 3 лет, в более старшем возрасте должен применяться с осторожностью, если ожидаемая польза превосходит возможный риск.

При нарушениях функции почек

Итраконазол должен использоваться с осторожностью при лечении пациентов с почечной недостаточностью, т. к. данные о лечении препаратом этой категории пациентов ограничены.

Период полувыведения препарата при нарушении функции почек несколько увеличен, в связи с чем должен осуществляться контроль его концентрации в плазме, поскольку может потребоваться коррекция дозы Итраконазола.

При нарушениях функции печени

Итраконазол должен применяться с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью.

Период полувыведения препарата при нарушении функции печени несколько увеличен, в связи с чем должен осуществляться контроль его концентрации в плазме, потому что может потребоваться коррекция дозы Итраконазола.

Известны отдельные случаи развития на фоне терапии тяжелого токсического поражения печени, в т. ч. острой печеночной недостаточности, оканчивающейся летально. Такие осложнения обычно отмечались у пациентов с имевшимися заболеваниями печени, у лиц с другими тяжелыми болезнями, получавших итраконазол по системным показаниям, а также у больных, получавших одновременно другие препараты с гепатотоксическим действием. Учитывая это, во время лечения Итраконазолом показан регулярный тщательный контроль функции печени. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления симптомов, которые могут указывать на гепатит, таких как тошнота, боль в животе, потемнение мочи, рвота, анорексия, слабость. Данные признаки являются прямым показанием к незамедлительной отмене препарата и проведению исследования функции печени.

При повышенной активности печеночных ферментов, наличии активных заболеваний печени или перенесенном токсическом поражении печении одновременно с другими препаратами Итраконазол назначать не рекомендуется, за исключением особых случаев, когда предполагаемая польза для конкретного пациента оправдывает возможные риски поражения печени. Этим категориям больных лечение следует проводить только при тщательном контроле активности печеночных ферментов.

Применение в пожилом возрасте

Данных о применении препарата для лечения пациентов данной возрастной категории ограничены, поэтому пожилым людям Итраконазол назначают только после оценки пользы и вероятных рисков. При этом следует учитывать возможное возрастное снижение функции почек, печени и сердца, наличие любых сопутствующих заболеваний и одновременное применение других лекарственных средств.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока, уменьшают всасывание итраконазола.

Индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, рифабутин, рифампицин) сильно снижают биодоступность итраконазола и, как следствие, его эффективность, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (эритромицин, индинавир, ритонавир, кларитромицин) могут повышать биодоступность итраконазола.

Итраконазол способен ингибировать метаболизм препаратов, которые расщепляются изоферментом CYP3A4, из-за чего возможно пролонгирование или усиление их эффектов, в том числе побочных.

Одновременно с итраконазолом нельзя назначать следующие препараты:

• триазолам и мидазолам в пероральных лекарственных формах;
• расщепляемые ферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (симвастатин, ловастатин);
• цизаприд, астемизол, хинидин, левометадон, мизоластин, сертиндол, дофетилид, терфенадин, пимозид;
• алкалоиды спорыньи (метилэргометрин, эргометрин, дигидроэрготамин, эрготамин).

При необходимости одновременного применения следующих препаратов требуется тщательный контроль их действия, показателей концентрации в крови и развития побочных эффектов:

• глюкокортикостероиды: будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон;
• непрямые антикоагулянты;
• блокаторы медленных кальциевых каналов, расщепляемые ферментом CYP3A4: верапамил, дигидропиридин;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы: индинавир, ритонавир, саквинавир;
• ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, расщепляемые ферментом CYP3A4: аторвастатин;
• иммунодепрессивные препараты: такролимус, циклоспорин, сиролимус;
• противоопухолевые препараты: алкалоиды барвинка розового, доцетаксел, бусульфан, триметрексат;
• другие препараты: мидазолам для внутривенного введения, бротизолам, буспирон, карбамазепин, галофантрин, рифабутин, дигоксин, цилостазол, эбастин, элетриптан, алпразолам, репаглинид, ребоксетин, алфентанил, дизопирамид.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм норэтистерона и этинилэстрадиола.

Не обнаружено взаимодействия между итраконазолом и флувастатином, зидовудином.

В исследованиях in vitro было установлено отсутствие взаимодействия при связывании с белками плазмы между итраконазолом и такими препаратами, как индометацин, диазепам, сульфадиазин, пропранолол, толбутамид, циметидин, имипрамин.

Аналоги

Аналогами Итраконазола являются: Ирунин, Итразол, Орунгал, Изол, Орунгамин, Итрунгар, Итрал, Микокур, Итракон, Спораксол, Орунзол, Метрикс, Итрасин, Триоксал, Иконазол, Фунит, Спорагал, Эсзол, Микостоп.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Итраконазол

Согласно отзывам, Итраконазол – эффективное противогрибковое средство. Однако достаточно часто пациенты жалуются на побочные эффекты препарата.

Цена на Итраконазол в аптеках

Цена на Итраконазол составляет 335–485 рублей за упаковку, состоящую из 14 капсул.