Эфавиренз

Эфавиренз – противовирусный препарат, активный в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: внешний вид таблеток зависит от дозировки и может отличаться у разных производителей (по 10 шт. в блистере, по 30 шт. во флаконе, по 30, 60 или 90 шт. в банке; в картонной пачке 10 блистеров, 1 флакон или 1 банка, а также инструкция по применению Эфавиренза).

Активное вещество (на 1 таблетку): эфавиренз – 200 или 600 мг.

Вспомогательные вещества в составе ядра и оболочки таблетки зависят от производителя.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эфавиренз является селективным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ тип 1(ВИЧ-1), он не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная эффективность активного вещества in vitro была оценена на линиях мононуклеарных клеток из периферической крови, лимфобластных клеток, культурах моноцитов/макрофагов. Концентрация эфавиренза, требуемая для подавления 90–95% штаммов дикого типа, приспособленных к лабораторным условиям, и клинических изолятов, варьирует в границах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

Фармакокинетика

При пероральном приеме разовой дозы 100–1600 мг, максимальная концентрация (C_max) эфавиренза в плазме, составляющая 1,6–9,1 мкмоль/л, отмечалась спустя 3–5 ч (T_Cmax – время достижения C_max). Дозозависимое возрастание C_max и величины площади под кривой «концентрация – время» (AUC) наблюдалось после приема менее 1600 мг/раз, после использования высоких доз происходило снижение абсорбции.

С белками плазмы крови вещество связывается на 99,5%. При многократном применении T_Cmax не изменяется, равновесная концентрация достигается спустя 6–7 дней после начала курса.

Эфавиренз подвергается в печени интенсивному метаболизму под воздействием ферментов системы CYP. Предполагается, что основными изоферментами, несущими ответственность за его биотрансформацию, являются CYP3A4 и CYP2B6. В зависимости от дозы, согласно результату исследований, средство может быть ингибитором либо индуктором CYP3A4. Элиминируется с мочой примерно 14–34%, в т. ч. менее 1% – в неизмененном виде.

Показания к применению

Эфавиренз рекомендован к применению в составе комбинированной терапии для лечения ВИЧ- инфекции.

Противопоказания

Абсолютные:

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• вес тела менее 32,5 кг – для дозы 200 мг, менее 40 кг – для 600 мг;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
• комбинированное использование с цизапридом, терфенадином, мидазоламом, астемизолом, бепридилом, триазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (метилэргоновином, эргоновином, дигидроэрготамином, эрготамином), т. к. возможно подавление их метаболизма и усугубление риска развития серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая аритмию, длительный седативный эффект или угнетение дыхания, вследствие конкурентного взаимодействия эфавиренза с изоферментом CYP3A4;
• одновременный прием со средствами, включающими в состав зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за уменьшения плазменной концентрации эфавиренза и ослабления его терапевтического эффекта, что связано с индукцией изофермента CYP3A4 и может вызвать возникновение резистентности; обусловленное индукцией ферментов влияние зверобоя продырявленного после его отмены может фиксироваться в течение не менее 14 дней;
• сочетанный применение с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы (C_max и AUC последнего уменьшаются на 50 и 62% соответственно), а также с другими ННИОТ;
• гиперчувствительность к любому составляющему препарата.

Относительные (применять таблетки Эфавиренз следует с осторожностью):

• психиатрические расстройства в анамнезе, наличие повышенного риска появления серьезных нежелательных реакций со стороны психики;
• печеночная недостаточность легкой/средней степени тяжести;
• судороги (в т. ч. в анамнезе);
• сопутствующее лечение противосудорожными препаратами с преимущественным метаболизмом в печени, такими как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (возможно уменьшение/возрастание их концентрации в плазме, требуется периодический мониторинг уровня);
• одновременный прием с артеметером/люмефантрином, дарунавиром.

Эфавиренз, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Эфавиренз следует принимать перорально, на пустой желудок, желательно перед сном. Лечение должно проводиться по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт терапии ВИЧ- инфекции.

В целях улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в течение первых 2–4 недель курса, а также в ходе дальнейшего лечения, если данные нарушения сохраняются, рекомендуется принимать таблетки перед сном на ночь.

Рекомендуемые дозы Эфавиренза при кратности приема 1 раз/сут в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ):

• взрослые и дети с весом тела от 40 кг и более: 600 мг;
• дети с весом тела от 32,5 до 40 кг: 400 мг.

Препарат назначается только тем детям, которые могут проглотить таблетку.

При комбинированном использовании с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего требуется повысить до 400 мг через каждые 12 ч, а дозу Эфавиренза – понизить на 50%, до 300 мг 1 раз/сут. После завершения терапии вориконазолом следует возобновить антиретровирусную терапию в обычном режиме.

У пациентов с весом тела 50 кг и выше при одновременном приеме с рифампицином дозу эфавиренза с учетом индивидуальной переносимости и вирусологического ответа необходимо повысить до 800 мг/сут, при этом дозу рифампицина изменять не требуется.

Побочные действия

• психика: часто – беспокойство, тревога, патологические сновидения, бессонница, лабильность, депрессия; нечасто – агрессивность, склонность к аффекту, эйфория, спутанность сознания, параноидальное поведение, галлюцинации, психоз, суицидальные намерения/попытки; редко – невроз, мания, паранойя, бредовые состояния, завершенные самоубийства;
• ЦНС: часто – головная боль, головокружение, сонливость, расстройство внимания, нарушение равновесия и мозжечковой координации; нечасто – тремор, нарушение координации движений, возбуждение, атаксия, судороги, амнезия, патологическое мышление (симптомы проходят обычно спустя 2–4 недели после начала курса);
• пищеварительная система: часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; нечасто – острый гепатит, панкреатит; редко – печеночная недостаточность;
• орган зрения: нечасто – нечеткость зрения;
• орган слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – шум в ушах, вертиго;
• иммунная система: нечасто – реакции гиперчувствительности;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь; часто – кожный зуд; нечасто – синдром Стивенса – Джонсона, многоформная экссудативная эритема; редко – фотоаллергический дерматит;
• сердечно-сосудистая система: редко – ощущение сердцебиения;
• дыхательная система: редко – одышка;
• половые органы и молочная железа: нечасто – гинекомастия;
• общие нарушения: часто – повышенная утомляемость, остеонекроз (при появлении боли и скованности в суставах или затруднений в движении следует обратиться к врачу), сосудистые нарушения; нечасто – астения, приливы к коже лица;
• лабораторные показатели: часто – усиление активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), амилазы; в отдельных случаях – повышение на 10–20% уровня общего холестерина и липопротеинов высокой плотности.

Передозировка

Имеются сообщения об усилении выраженности симптомов со стороны ЦНС при случайном приеме эфавиренза в дозе 600 мг 2 раза/сут. Один раз были зафиксированы непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: наблюдение за состоянием, мониторинг показателей жизненно важных систем и другие общие поддерживающие меры. Возможно назначение активированного угля для ускорения экскреции не абсорбировавшегося препарата. Диализ неэффективен ввиду высокого связывания вещества с белками плазмы, антидота нет.

Особые указания

Эфавиренз не используют в режиме монотерапии (из-за развития перекрестной резистентности вируса) для лечения ВИЧ или в качестве единственного средства, добавленного к неэффективному лечению.

Терапию необходимо всегда начинать в сочетании с одним или несколькими ранее не получаемыми антиретровирусными средствами, при выборе которых нужно учитывать риск развития перекрестной устойчивости вируса.

При отмене Эфавиренза из-за появления неблагоприятных реакций следует также отменить все другие антиретровирусные препараты.

Лечение не защищает от передачи вируса ВИЧ при сексуальном контакте или через кровь, и не освобождает от необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Не рекомендуется комбинированная терапия с лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат.

Одновременное использование с этанолом или психотропными средствами повышает риск аддитивного эффекта на ЦНС.

Кожная сыпь, обычно легкой/умеренной степени, возникающая на фоне лечения, проходит при его дальнейшем проведении. При тяжелой сыпи, сопровождающейся десквамацией, появлением волдырей, вовлечением слизистых или лихорадкой, необходима отмена терапии.

На протяжении первых нескольких недель/месяцев курса возможно развитие воспалительной реакции, связанной с бессимптомными оппортунистическими инфекциями. Могут возникнуть такие явления как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или локальная микобактериальная инфекция, пневмония, возбуждаемая Pneumocystis jiroveci. При любой воспалительной реакции требуется оценка состояния пациента и назначение соответствующего лечения.

В период комбинированной антиретровирусной терапии повышается вероятность перераспределения подкожно-жировой клетчатки (липодистрофии). К факторам риска относятся пожилой возраст и длительный курс лечения. Также возможно развитие метаболических нарушений – гиперхолестеринемии, гипергликемии, гипертриглицеридемии, резистентности к инсулину, гиперлактатемии. В ходе лечения необходим контроль плазменного содержания холестерина, липидов, уровня глюкозы в крови.

Прием Эфавиренза с едой может повысить его абсорбцию и частоту побочных эффектов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При развитии в период лечения нежелательных эффектов со стороны ЦНС следует избегать вождения транспортных средств и работы со сложным оборудованием.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности Эфавиренз назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза от его использования для женщины значительно превышает возможную угрозу для плода.

В ходе лечения и на протяжении 12 недель после его прекращения необходимо избегать наступления беременности, используя гормональные противозачаточные средства в сочетании с методами барьерной контрацепции.

При назначении Эфавиренза в период лактации кормление грудью рекомендуется прекратить.

Применение в детском возрасте

Прием дозы эфавиренза 600 мг противопоказан детям с весом тела менее 40 кг, дозы 200 мг – с весом тела менее 32,5 кг.

При нарушениях функции почек

Рекомендован мониторинг безопасности у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, т. к. достаточного опыта применения Эфавиренза у пациентов из этой группы не имеется.

При нарушениях функции печени

Больным с тяжелыми нарушениями печеночной функции (класс C по классификации Чайлда – Пью) терапия Эфавирензом противопоказана.

При нарушении печеночной функции средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлда – Пью) использовать антиретровирусный препарат не рекомендуется, т. к. в настоящее время нет достаточных данных, чтобы определить, нужно ли в этих случаях изменение дозы.

Пациентам с функциональными нарушениями печени легкой степени (класс A по классификации Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется, однако они должны быть под наблюдением для своевременного обнаружения возможных неблагоприятных эффектов, особенно со стороны ЦНС.

В процессе терапии у лиц с гепатитом B или C, или при подозрении на данные инфекции в анамнезе, а также у пациентов, получающих сопутствующее лечение потенциально гепатотоксичными препаратами, следует осуществлять мониторинг активности печеночных трансаминаз. При стойком увеличении показателей до уровня, превышающего верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз, необходимо сопоставить пользу от продолжения курса терапии с угрозой выраженного гепатотоксического действия.

Лекарственное взаимодействие

• ритонавир: возрастает частота нежелательных эффектов, включая повышение активности печеночных ферментов, при его приеме по 500 мг каждые 12 ч и эфавиренза по 600 мг 1 раз/сут; следует контролировать активность ферментов печени;
• фосампренавир: не требуется коррекция дозы эфавиренза при комбинации с фосампренавиром (700 мг 2 раза/сут) + ритонавиром (100 мг 2 раза/сут), либо с фосампренавиром + нелфинавиром; не рекомендуется сочетанное применение с фосампренавиром + саквинавиром из-за взаимного ослабления действия;
• дарунавир: понижается его минимальная концентрация (C_min) при одновременном использовании с ритонавиром в дозе 800 + 100 мг 1 раз/сут; можно принимать эфавиренз 2 раза/сут с дарунавиром 600 мг + ритонавиром 100 мг;
• атазанавир: не рекомендуется использовать препарат с атазанавиром + ритонавиром, при необходимости этой комбинации дозы последних повышают до 400 + 200 мг;
• индинавир, индинавир + ритонавир (800 + 100 мг 2 раза/сут): снижаются C_max, C_min и AUC индинавира в среднем на 17, 50 и 25% соответственно; корректировать дозу эфавиренза (600 мг) нет необходимости;
• нелфинавир (750 мг 3 раза/сут): его C_max и AUC повышаются на 21 и 20% соответственно; коррекция дозы ННИОТ не требуется;
• лопинавир + ритонавир: уменьшается плазменный уровень лопинавира на 30–40%, может потребоваться увеличение доз;
• маравирок, флуконазол: не ожидается клинически значимого взаимодействия;
• ралтегравир, зидовудин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат; цетиризин, лоразепам; бупренорфин: не требуется коррекции их доз и дозы эфавиренза;
• симепревир: понижается его содержание в плазме и терапевтический эффект; комбинация не рекомендована;
• телапревир: требуется использовать каждые 8 ч по 1125 мг;
• кларитромицин: на фоне совместной терапии у 46% больных наблюдаются кожные высыпания, по возможности его следует заменять другим антибиотиком, например, азитромицином (изменения доз не требуется);
• рифабутин: не отмечается влияния на эфавиренз, дозу антибиотика следует увеличить до 50%, а при приеме 2–3 раза в неделю – удвоить;
• кетоконазол, итраконазол: не имеется рекомендаций по корректировке режима дозирования;
• атоваквон + прогуанил, позаконазол, экстракты Гинкго Билоба: рекомендуется избегать одновременного применения с эфавирензом;
• варфарин, аценокумарол: наблюдались как снижение, так и рост их плазменных концентраций и эффективности;
• фелодипин, нифедипин, никардипин, верапамил: возможно уменьшение концентрации этих антагонистов кальция;
• люмефантрин + артеметер: следует соблюдать осторожность, ввиду возможного снижения их содержания в крови и антималярийного действия;
• антациды, фамотидин: не отмечается влияния на абсорбцию препарата;
• флуоксетин и пароксетин: изменений доз этих антидепрессантов не требуется;
• сертралин: его AUC и C_max уменьшаются на 29 и 39%, соответственно, существенное влияние на фармакокинетику эфавиренза отсутствует;
• бупропион: требуется увеличивать дозу данного средства на основании клинического ответа, но не превышать максимально допустимую дозу;
• гормональные контрацептивы, включая оральные: не наблюдается влияния этинилэстрадиола на AUC и C_max эфавиренза; взаимодействие последнего с данными препаратами полностью не изучено, поэтому при их использовании должен также применяться адекватный метод барьерной контрацепции;
• иммунодепрессанты (такролимус, циклоспорин, сиролимус): может быть необходимо изменение их доз; в начале и при окончании терапии ННИОТ обеспечивают контроль содержания иммунодепрессантов на протяжении не менее 14 дней;
• аторвастатин, симвастатин, правастатин: снижается их плазменная концентрация и может потребоваться изменение доз;
• метадон: уменьшается C_max и AUC соответственно на 45 и 52%; следует постепенно увеличивать его дозу в целях предотвращения синдрома отмены опиатов;
• розувастатин: не требуется изменения дозы, рекомендован периодический мониторинг уровня холестерина в крови.

Аналоги

Аналогами Эфавиренза являются Эфавиренз Канон, Регаст, Эфавиренз-ТЛ, Эфавиренз-Нанолек.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте недоступном для детей при температуре ниже 25 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Эфавирензе

В редких отзывах об Эфавирензе отмечают, что в составе комбинированной терапии он эффективно противодействует ВИЧ, способствуя росту количества CD4 клеток.

К недостаткам препарата относят его побочные реакции.

Цена на Эфавиренз в аптеках

Цена на Эфавиренз 600 мг может варьировать от 500 до 2000 руб. за 30 таблеток.