Сандостатин

Сандостатин – препарат с соматостатиноподобным действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Сандостатина – раствор для внутривенного и подкожного введения: бесцветный, прозрачный (в ампулах объемом 1 мл, в картонной пачке по 5 или 10 ампул).

Состав 1 мл раствора:

• действующее вещество: октреотид (в виде свободного пептида) – 50, 100 или 500 мкг;
• дополнительные компоненты: гидрокарбонат натрия, молочная кислота, маннитол, диоксид углерода, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующим веществом Сандостатина является октреотид – синтетический октапептид, аналог естественного гормона соматостатина, обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия.

Октреотид подавляет секрецию гормона роста (ГР), как патологически повышенную, так и возникшую вследствие инсулиновой гипогликемии, физической нагрузки, воздействия аргинина. Сандостатин также подавляет секрецию инсулина, серотонина, гастрина и глюкагона, повышенную патологически либо по причине приема пищи. Подавляет секрецию глюкагона и инсулина, стимулируемую аргинином, а также секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина, секрецию ГР октреотид подавляет в большей степени, чем секрецию инсулина. Препарат не приводит к последующей гиперсекреции гормонов (например, гормона роста у больных акромегалией). При акромегалии Сандостатин снижает уровень ГР и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. У 90% пациентов отмечается снижение концентрации ГР не менее чем на 50%, при этом уровня ГР ниже отметки 5 нг/мл удается достичь примерно в 50% случаев. У большинства больных акромегалией препарат уменьшает припухлости мягких тканей, выраженность головной боли и гипергидроза, парестезии и боли в суставах. При больших аденомах гипофиза Сандостатин может несколько уменьшить размеры опухоли.

Октреотид может улучшить течение заболевания в случае недостаточной эффективности проведенной терапии (эмболии печеночной артерии, хирургического вмешательства, химиотерапии, в т. ч. 5-фторурацилом и стрептозотоцином) секретирующих эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Так, при карциноидных опухолях Сандостатин уменьшает выраженность диареи и ощущения приливов крови к лицу, что часто сопровождается снижением плазменной концентрации серотонина и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой. При ВИПомах [опухолях с гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП)] препарат в большинстве случаев снижает тяжелую секреторную диарею и, как следствие, значительно улучшает качество жизни пациента. Одновременно с этим уменьшаются сопутствующие нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия), что позволяет отменить парентеральное и энтеральное введение электролитов и жидкости. У некоторых пациентов Сандостатин замедляет и даже останавливает прогрессирование опухоли, уменьшает ее размеры, а также размеры метастазов в печень. Клиническое улучшение состояния, как правило, сопровождается снижением или нормализацией плазменной концентрации ВИП.

При глюкагономах октреотид уменьшает мигрирующую эритему. При сахарном диабете препарат существенно не влияет на выраженность гипергликемии, поэтому потребность в гипогликемических средствах или инсулине обычно остается неизменной. Вследствие уменьшения диареи возможно повышение массы тела. И хотя снижение плазменной концентрации глюкагона под действием Сандостатина носит преходящий характер, улучшение клинического состояния стабильно в течение всего периода приема препарата.

При гастриномах/синдроме Золлингера – Эллисона применение октреотида в качестве монопрепарата либо в комбинации с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторами протоновой помпы может приводить к снижению гиперсекреции соляной кислоты в желудке, уменьшению концентрации гастрина в плазме крови и выраженности приливов и диареи.

У пациентов с инсулиномами Сандостатин способствует снижению уровня иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект может быть кратковременным, до 2 ч). При наличии операбельных опухолей препарат может восстановить и поддержать нормогликемию в предоперационном периоде. При неоперабельных доброкачественных и злокачественных опухолях контроль гликемии может улучшаться без одновременного продолжительного уменьшения концентрации инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, которые гиперпродуцируют рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), Сандостатин снижает выраженность симптомов акромегалии, т. к. подавляет секрецию рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем возможно и уменьшение гипертрофии гипофиза.

При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у пациентов с циррозом печени добавление октреотида к специфическому лечению (например, к склерозирующей терапии) позволяет более эффективно останавливать кровотечения и предупреждать раннее повторное кровотечение, уменьшает объем трансфузий и улучшает 5-дневную выживаемость. Считается, что механизм действия Сандостатина обусловлен уменьшением органного кровотока вследствие подавления вазоактивных гормонов, таких как глюкагон и ВИП.

У пациентов, которым показано хирургическое вмешательство на поджелудочной железе, Сандостатин, применяемый во время операции и после нее, уменьшает частоту типичных послеоперационных осложнений (к примеру, послеоперационного острого панкреатита, панкреатических свищей, сепсиса, абсцессов).

При рефрактерной диарее у больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) Сандостатин полностью или частично нормализует стул примерно в 30% случаев, когда диарея не поддается контролю с помощью адекватной терапии противодиарейными и/или противомикробными средствами.

Фармакокинетика

После подкожного введения октреотид быстро и полностью абсорбируется. Максимальной плазменной концентрации достигает примерно в течение 30 минут.

С белками плазмы связывается на 65%. Связь с форменными элементами крови крайне незначительна. Объем распределения – 0,27 л/кг. Общий клиренс – 160 мл/мин.

После подкожной инъекции период полувыведения (Т_½) – 100 мин. Выведение препарата после внутривенного введения осуществляется в две фазы, Т_½ составляют 10 и 90 мин соответственно. Большее количество препарата выводится с калом, порядка 32% – с мочой в неизмененном виде.

Показания к применению

• акромегалия: при недостаточной эффективности лучевой/хирургической терапии с целью контроля основных проявлений болезни и понижения уровней ГР (гормона роста) и ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста) в плазме; при отказе больного от проведения операции либо при наличии противопоказаний к ее проведению; непродолжительное лечение в интервалах между курсами лучевой терапии до момента, пока полностью не разовьется ее действие;
• секретирующие эндокринные опухоли ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) и поджелудочной железы (с целью контроля симптомов): ВИПомы, глюкагономы, карциноидные опухоли, протекающие с карциноидным синдромом, инсулиномы (для поддерживающей терапии и с целью контроля гипогликемии в предоперационный период), соматолибериномы (опухоли, которые характеризуются гиперпродукцией рилизинг-фактора ГР), гастриномы/синдром Золлингера–Эллисона (как правило, в комбинации с применением блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протоновой помпы). Нужно учитывать, что Сандостатин противоопухолевым препаратом не является, и его применение к излечению этой категории больных не приводит;
• рефрактерная диарея у больных СПИДом (для контроля симптомов);
• осложнения после операций на поджелудочной железе (для профилактики);
• кровотечения из варикозно расширенных вен желудка и пищевода при циррозе печени (в сочетании с проведением специфических лечебных мероприятий (например, эндоскопической склерозирующей терапии) для остановки кровотечения и профилактики рецидивов).

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием к проведению терапии является наличие гиперчувствительности к компонентам препарата.

Согласно инструкции, Сандостатин следует применять с осторожностью в следующих случаях:

• холелитиаз;
• сахарный диабет;
• беременность;
• период грудного кормления.

Инструкция по применению Сандостатина: способ и дозировка

Сандостатин вводят подкожно или внутривенно капельно.

Рекомендованный режим дозирования:

• акромегалия: начальная разовая доза (подкожно) – 50–100 мкг, перерывы между введениями – 8 или 12 часов. Далее проводят коррекцию дозы на основании концентрации ГР и ИФР-1 в крови, определяемых ежемесячно (целевая концентрация: ГР<2,5 нг/мл; ИФР-1 должен находиться в пределах нормальных значений), анализа клинических симптомов и переносимости терапии. В большинстве случаев оптимальная доза составляет 300 мкг в день. Максимально – 0,0015 мкг/кг в день. При применении стабильной дозы Сандостатина, концентрацию ГР определяют каждые 6 месяцев. В случаях, когда через 3 месяца терапии достаточное снижение уровня ГР и улучшение клинической картины не наблюдается, Сандостатин отменяют;
• эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы: начальная разовая доза (подкожно) – 50 мкг, кратность введения – 1–2 раза в день. Далее проводят коррекцию дозы на основании переносимости, достигнутого клинического эффекта, влияния на уровни продуцируемых опухолью гормонов. Возможно постепенное увеличение дозы до 100–200 мкг с кратностью применения 3 раза в день. В отдельных случаях врач может назначить более высокие дозы. Поддерживающие дозы назначают индивидуально. При неэффективности терапии карциноидных опухолей в максимально переносимой дозе на протяжении 7 дней, Сандостатин отменяют;
• рефрактерная диарея у больных СПИДом: начальная разовая доза (подкожно) – 100 мкг, кратность введения – 3 раза в день. При неэффективности этой разовой дозы на протяжении 7 дней, ее увеличивают индивидуально (учитывается динамика стула и переносимость Сандостатина), в некоторых случаях – до 250 мкг. Если состояние не улучшается, лечение прерывают;
• осложнения после операций на поджелудочной железе (профилактика): разовая доза (подкожно) – 100 мкг, кратность введения – 3 раза в день. Первую дозу вводят в день операции (по крайней мере, за 1 час до лапаротомии), длительность применения – 7 дней ежедневно;
• кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка: суточная доза (непрерывная внутривенная инфузия) – 25 мкг/ч, длительность курса – 5 дней. Сандостатин можно развести изотоническим раствором хлорида натрия. На фоне цирроза печени отмечалась хорошая переносимость терапии при суточной дозе до 50 мкг/ч.

У детей опыт применения Сандостатина ограничен.

Пожилым пациентам, а также при наличии нарушений функции почек коррекция режима дозирования не требуется.

При функциональных нарушениях печени рекомендовано проведение коррекции поддерживающей дозы (есть сведения об увеличении периода полувыведения октреотида при циррозе печени).

При самостоятельном подкожном введении Сандостатина предварительно нужно получить подробные инструкции от медсестры/врача. Раствор перед введением нужно согреть до комнатной температуры (для снижения неприятных ощущений в месте инъекции). Вводить препарат в одно и то же место с короткими интервалами времени не следует. Ампулу необходимо открывать непосредственно перед введением раствора.

Перед внутривенным введением Сандостатин нужно внимательно осмотреть на предмет изменения цвета/наличия посторонних частиц. Препарат на протяжении 24 часов сохраняет химическую и физическую стабильность в физиологическом стерильном растворе или 5% растворе глюкозы в воде. Поскольку Сандостатин может оказывать влияние на обмен глюкозы, предпочтительным является использование физиологического раствора. Физическую и химическую стабильность приготовленный раствор сохраняет, как минимум, на протяжении 24 часов при температуре до 25 °С. Чтобы избежать микробного загрязнения, после разведения Сандостатин нужно вводить сразу. При необходимости возможно его хранение при температуре 2–8 °С. Общее время от разведения до применения – до 24 часов. Перед введением раствор нужно согреть до комнатной температуры.

Для внутривенного введения содержимое одной ампулы с содержанием 500 мкг активного вещества нужно развести в 60 мл физиологического раствора. Также возможно применение более низких концентраций Сандостатина.

Побочные действия

К основным побочным эффектам во время применения Сандостатина относятся реакции ЖКТ и реакции в месте введения раствора.

Наиболее часто наблюдалось развитие следующих нарушений: боли в животе, диарея, метеоризм, раздражение/боль в месте инъекции.

Преходящие нарушения ЖКТ были отмечены в 10% случаев. Как правило, они проходили самостоятельно и отмены терапии не требовали.

Возможные побочные реакции (очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, ≤1/10), иногда (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤ 1/10 000, с учетом отдельных сообщений)):

• сердечно-сосудистая система: иногда – тахикардия, брадикардия;
• пищеварительная система: часто – диарея, запоры, спастические боли в животе, метеоризм; иногда – холецистит; редко – вздутие живота, стеаторея, рвота, тошнота, образование в желчном пузыре камней; очень редко – анорексия, острый панкреатит, острый гепатит без явлений холестаза, жидкий стул, гипербилирубинемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и активности печеночных трансаминаз;
• дыхательная система: очень редко – одышка;
• эндокринная система: очень редко – гипергликемия, гипогликемия;
• местные реакции: боль, чувство жжения/зуда, припухлость/краснота в месте подкожного введения (как правило, проходит в течение 15 минут). Их выраженность снижается при введении раствора комнатной температуры либо более концентрированного раствора меньшего объема;
• аллергические/дерматологические реакции: иногда – временное выпадение волос; редко – сыпь, гиперчувствительность; очень редко – анафилаксия.

Несмотря на вероятность увеличения выделения жира с калом, на сегодняшний день доказательства того, что продолжительное применение Сандостатина может приводить к развитию дефицита питания из-за нарушений всасывания (мальабсорбции), отсутствуют.

Частоту развития побочных реакций пищеварительной системы можно снизить путем увеличения интервалов между приемами пищи и введением препарата.

Есть данные об очень редких случаях возникновения в период применения Сандостатина (в первые часы или дни подкожного применения) острого панкреатита, который проходит после отмены лечения. Также есть сведения о развитии связанного с холелитиазом панкреатита на фоне длительного применения препарата.

В редких случаях было отмечено развитие функциональных нарушений щитовидной железы (повышение/снижение активности), диспептических явлений, аритмий.

В результате проведения ЭКГ-исследований были зафиксированы следующие побочные реакции: низковольтажный тип ЭКГ, отклонение электрической оси сердца, удлинение интервала QT, смещение переходной зоны, ранняя реполяризация, ранний зубец Р и неспецифические изменения зубца Т и сегмента ST. Поскольку у многих больных с карциноидными опухолями и акромегалией отмечаются болезни сердца, причинно-следственная связь проведения терапии с возникновением этих нарушений установлена не была.

Передозировка

При применении Сандостатина подкожно в дозах до 2000 мкг трижды в сутки в течение нескольких месяцев какие-либо нежелательные реакции не отмечались.

Одному из пациентов по ошибке была введена избыточная доза методом длительной инфузии – 250 мкг/ч в течение 48 часов вместо 25 мкг/ч. Побочные эффекты зарегистрированы не были.

Болюсно внутривенно пациенту вводили максимум 1000 мкг, что сопровождалось развитием следующих симптомов: приливы крови к лицу, уменьшение частоты сердечных сокращений, диарея, спастические боли в животе, тошнота, ощущение пустоты в желудке. Все эти явления прошли в течение 24 ч после введения Сандостатина.

Какие-либо опасные для жизни реакции при острой передозировке отмечены не были.

Лечение симптоматическое.

Особые указания

За состоянием больных с опухолями гипофиза, секретирующими ГР, в период терапии нужно установить тщательное наблюдение, поскольку существует вероятность увеличения размеров опухолей с развитием такого серьезного осложнения, как сужение полей зрения. В таких случаях нужно рассмотреть возможность применения других лечебных методов.

При развитии на фоне применения Сандостатина брадикардии требуется снижение дозы блокаторов кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов или лекарственных средств, оказывающих влияние на водно-электролитный баланс.

В некоторых случаях применение Сандостатина может приводить к изменению абсорбции жиров в кишечнике. В период лечения было отмечено понижение содержания цианокобаламина (витамина В12) и возникновение отклонений от нормы показателей теста его всасывания (тест Шиллинга).

При дефиците витамина В12 в анамнезе рекомендовано осуществлять контроль содержания цианокобаламина в организме.

Рекомендации по ведению пациентов в отношении образования камней желчного пузыря:

• до назначения Сандостатина следует пройти исходное ультразвуковое исследование желчного пузыря;
• повторные ультразвуковые исследования желчного пузыря в период применения препарата нужно проводить с перерывами 6–12 месяцев;
• при наличии камней желчного пузыря еще до начала лечебного курса, перед назначением Сандостатина нужно оценить соотношение польза/риск. Сведения о каком-либо отрицательном воздействии препарата на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни отсутствуют.

Рекомендации при образовании в процессе лечения камней желчного пузыря:

• бессимптомное течение: решение о продолжении либо прерывании терапии принимают после оценки соотношения польза/риск. Показано продолжение наблюдения за состоянием, при необходимости – более частое;
• наличие клинической симптоматики: решение о продолжении либо прерывании терапии принимают после оценки соотношения польза/риск. В любом случае пациента необходимо лечить стандартными методами под ультразвуковым контролем с применением комбинаций препаратов желчных кислот (до полного исчезновения камней).

В редких случаях при терапии эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы возможно наступление внезапного рецидива симптомов болезни. При инсулиномах может увеличиваться выраженность и продолжительность гипогликемии. Требуется обеспечение тщательного регулярного наблюдения за этой категорией больных в начале терапии и при каждом изменении режима дозирования. Значимые колебания концентрации глюкозы в крови можно попытаться уменьшить более частым введением Сандостатина в меньших дозах.

В случаях вероятного изменения потребности в инсулине (например, после кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка) нужно проводить систематический контроль концентрации глюкозы в крови.

Необходимо проведение коррекции режима дозирования одновременно применяемых инсулина, глюкагона, пероральных гипогликемических средств, диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторов.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Отсутствуют данные о влиянии компонентов Сандостатина на когнитивные и психомоторные функции.

Применение при беременности и лактации

Опыт применения препарата во время беременности и кормления грудью ограничен, поэтому женщинам в эти периоды Сандостатин может назначаться только после тщательного соотношения ожидаемой пользы для пациентки и возможных рисков для плода/ребенка.

Применение в детском возрасте

Опыт применения октреотида в педиатрии очень ограничен.

При нарушениях функции почек

Не требуется коррекция режима дозирования Сандостатина для пациентов с нарушением почечной функции.

При нарушениях функции печени

Известно, что при циррозе печени увеличивается период полувыведения октреотида, поэтому пациентам с нарушением печеночной функции рекомендуется корректировать поддерживающую дозу Сандостатина.

Применение в пожилом возрасте

До настоящего времени не были получены данные, свидетельствующие о снижении переносимости Сандостатина в пожилом возрасте, что потребовало бы снижения дозы препарата.

Лекарственное взаимодействие

При сочетанном применении Сандостатина с некоторыми препаратами/веществами возможно развитие следующих эффектов:

• циклоспорин: уменьшение его всасывания;
• бромокриптин: увеличение его биодоступности;
• циметидин: замедление его всасывания;
• препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 и имеющие узкий диапазон терапевтических концентраций (терфенадин, хинидин): уменьшение их метаболического клиренса (комбинация требует осторожности).

Аналоги

Аналогами Сандостатина являются: СЕРАКСТАЛ, Октретекс, Октреотид ФСинтез, Октрестатин, Октреотид Каби, Октра, Генфастат, Октреотид-лонг ФС, Окерон, Укреотид, Октреотид Сан, Октрайд, Октрин, Октреотид, Октреотид-Актавис, Октреотид-депо.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, не замораживая, при температуре 2–8 °C, в оригинальной упаковке.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Сандостатине

На специализированных медицинских форумах и сайтах практически отсутствуют отзывы о Сандостатине от пациентов, которым препарат был назначен в лечебных целях.

Указывают, что октреотид значительно улучшает внешний вид при акромегалии, эффективен при панкреатите. Положительное действие Сандостатина нередко отмечают при различного рода опухолевых процессах, например, при аденоме гипофиза. Однако препарат оказывает непродолжительный эффект и кардинально на течение заболевания не влияет. К тому же терапия обходится достаточно дорого.

Отмечено, что Сандостатин оказывает заметное воздействие на печень, из-за чего часто приходится прекращать лечение, даже успешное.

Цена на Сандостатин в аптеках

Цены Сандостатина могут отличаться в зависимости от региона продаж и аптечной сети. Примерная стоимость упаковки из 5 ампул в зависимости от дозировки препарата: 50 мкг – 1101–1926 руб., 100 мкг – 1725–2160 руб.