СеллСепт

СеллСепт – селективный иммунодепрессивный препарат, применяемый после трансплантации органов (почки, печени, сердца).

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма СеллСепта:

• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: бледно-лиловые, на одной стороне с гравировкой «CellCept 500», на другой – «Roche» (в картонной пачке 5 блистеров по 10 таблеток);
• капсулы: с коричневым корпусом и синей крышечкой, размер №1, твердые желатиновые, непрозрачные; с надписью черного цвета на корпусе «Roche», на крышечке – «CellCept 250»; в капсулах содержится гранулированный мелкий порошок, частично скомковавшийся, от почти белого до белого цвета (в картонной пачке 10 блистеров по 10 капсул).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению СеллСепта.

Состав 1 таблетки:

• активный компонент: микофенолата мофетил – 500 мг;
• вспомогательные компоненты: микрокристаллическая целлюлоза – 244 мг; кроскармеллоза натрия – 32,5 мг; стеарат магния – 12,2 мг; повидон К90 – 24,4 мг;
• оболочка: Opadry Lavender Y-5-10272-A (гипромеллоза, гипролоза, диоксид титана, макрогол 400, краситель красный оксид железа, краситель индигокармин) – 24 мг.

Состав 1 капсулы:

• активный компонент: микофенолата мофетил – 250 мг;
• вспомогательные компоненты: кроскармеллоза натрия – 11,9 мг; стеарат магния – 4,5 мг; повидон К90 – 5,95 мг; прежелатинизированный кукурузный крахмал – 29,76 мг;
• корпус капсулы: диоксид титана, краситель красный оксид железа, краситель желтый оксид железа, желатин;
• крышечка капсулы: диоксид титана, краситель индигокармин, желатин;
• чернила: шеллак, гидроксид калия, краситель черный оксид железа.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество СеллСепта – ММФ (мофетил микофенолата), является 2-морфолиноэтиловым эфиром МФК (микофенольной кислоты). Это мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор ИМФДГ (инозинмонофосфатдегидрогеназы), подавляющий биосинтез гуанозиновых нуклеотидов. Механизм, с помощью которого подавляется ферментная активность ИМФДГ, вероятно связан с тем, что структурно МФК имитирует не только кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, но и катализирующую молекулу воды. Это становится препятствием к окислению ИМФ (инозинмонофосфата) в ксантозо-5-монофосфат, что является важнейшим этапом биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов.

На лимфоциты МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие, чем на прочие клетки, поскольку пролиферация В- и Т-лимфоцитов в значительной мере зависит от синтеза пуринов, при этом клетки иных типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

С целью профилактики отторжения после пересадки органов (почки, печени и сердца), терапия рефрактерного отторжения пересаженной почки ММФ назначается в сочетании с муромонабом-СД3, антитимоцитарным глобулином, кортикостероидами и циклоспорином.

В случае трансплантации почки при комбинации ММФ с циклоспорином и кортикостероидами снижается частота неэффективности лечения в первые полгода после трансплантации и доказанного гистологически отторжения в ходе лечения, при применении в суточной дозе 2000 мг уменьшается кумулятивная частота гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но при применении в суточной дозе 3000 мг наблюдается увеличение частоты преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

ММФ превосходит азатиоприн по частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца.

Терапия ММФ в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами более эффективна, чем азатиоприном. Благодаря этому предотвращается острое отторжение и обеспечивается сходная выживаемость с азатиоприном у пациентов с первичной пересадкой печени.

На фоне применения ММФ снижается частота гибели трансплантата или летальных исходов через полгода после начала лечения на 45% (р = 0,062) у больных, которые перенесли пересадку почки, с рефрактерным к лечению клеточно-опосредованным, острым отторжением трансплантата.

В дозах, которые в 2–3 раза превышают терапевтические в случае пересадки почки и в 1,3–2 раза в сравнении с таковым у больных после пересадки сердца, ММФ канцерогенным действием не обладал, на фертильность самцов крыс не оказывал влияние. В дозах, которые обладают резкими цитотоксическими свойствами, в двух тестах (по определению тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы и с микроядрышками мыши) ММФ потенциально может приводить к хромосомной нестабильности.

При проведении исследований на животных пероральный прием СеллСепта в дозе, которая в 0,5 раза выше по системному воздействию суточной дозы 2000 мг после пересадки почки и примерно в 0,3 раза выше по системному воздействию клинической суточной дозы 3000 мг, рекомендованной после пересадки сердца, приводил к порокам развития (включая анофтальмию, гидроцефалию и агнатию) в первом поколении потомства без токсического воздействия на фертильность и мать, а также на репродуктивность последующих поколений.

В результате исследований тератогенности на животных установлено, что у получавших препарат в дозе, по системному воздействию приблизительно в 0,5 раза выше 3000 мг в день, крыс наблюдалась резорбция плодов и врожденные пороки развития (включая анофтальмию, гидроцефалию и агнатию), у потомства кроликов были выявлены пороки развития почек, сердечно-сосудистой системы, эктопия сердца и почек, пупочные и диафрагмальные грыжи, при этом признаки токсического воздействия на мать не зарегистрированы.

В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения были локализованы в лимфоидных и кроветворных органах и развивались при таком уровне системного воздействия СеллСепта, который эквивалентен или ниже клинического эффекта от дозы 2000 мг в день, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ соответствует нежелательным явлениям, которые отмечены в клинических исследованиях у человека, что позволяет получить сведения по безопасности, которые более значимы для популяции пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики ММФ были изучены у больных, которые перенесли пересадку почки, печени и сердца. В целом, фармакокинетический профиль ММФ у пациентов после пересадки сердца и почки не отличается. На протяжении раннего посттрансплантационного периода у перенесших пересадку печени пациентов, получающих 1500 мг ММФ, концентрации МФК были такими же, как у пациентов после пересадки почки, получающих 1000 мг ММФ.

ММФ после приема внутрь быстро и в полной мере всасывается, при этом вещество подвергается полному пресистемному метаболизму ММФ с образованием МФК (активного метаболита). При пероральном приеме СеллСепта биологическая доступность ММФ, в соответствии с величиной AUC_МФК (площади под кривой «концентрация – время») в среднем составляет 94% от значения этого показателя при его внутривенном введении. В случаях, если ММФ применяется перорально, его плазменная концентрация не определяется.

На протяжении раннего посттрансплантационного периода (в течение до 40 дней после пересадки почки, печени или сердца) средние величины AUC_МФК приблизительно на 30% ниже, а C_max (максимальная концентрация вещества) – приблизительно на 40% ниже той, что наблюдается в позднем посттрансплантационном периоде (в течение 3–6 месяцев после пересадки).

На степень всасывания ММФ (AUC_МФК) при его применении 2 раза в день по 1500 мг пациентам после трансплантации почки прием пищи влияния не оказывает. Однако при приеме во время еды C_max МФК уменьшается на 40%.

Как правило, приблизительно спустя 6–12 часов после приема СеллСепта отмечается вторичное увеличение плазменной концентрации МФК, это является свидетельством того, что имеет место печеночно-кишечной рециркуляция препарата. При одновременной терапии с колестирамином AUC_МФК уменьшается приблизительно на 40%, что говорит о прерывании печеночно-кишечной циркуляции.

МФК в клинически значимых концентрациях связывается с альбумином плазмы на уровне 97%.

Метаболизм МФК происходит преимущественно под воздействием глюкуронилтрансферазы, при этом происходит образование фармакологически неактивного фенольного МФКГ (глюкуронида МФК). В дальнейшем в ходе печеночно-кишечной рециркуляции МФКГ трансформируется в свободную МФК.

93% полученной дозы радиоактивно меченного ММФ после приема внутрь выделяется с мочой, с калом выводится 6% дозы. Приблизительно 87% введенной дозы выводится в виде МФКГ с мочой. До 1% дозы выводятся в виде МФК с мочой.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ путем гемодиализа не удаляются. В случае более высоких концентраций МФКГ (от 100 мкг/мл) некоторая часть концентрации может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию, понижают AUC_МФК.

При проведении исследования биоэквивалентности двух лекарственных форм выпуска препарата было установлено, что 4 капсулы СеллСепт 250 мг эквивалентны 2 таблеткам СеллСепт 500 мг.

В исследовании с разовым приемом ММФ на фоне тяжелой хронической почечной недостаточности (у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1,73 м²) значение AUC_МФК было на 28–75% выше, чем у больных, имеющих менее выраженные поражения почек, и здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC_МФКГ после приема разовой дозы в 3–6 раз выше, что согласуется с известными сведениями о выведении МФКГ почками.

Исследования по многократному введению ММФ на фоне тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

Среднее значение AUC_0–12 для МФК у пациентов, имеющих задержку функции почечного трансплантата после пересадки, сравнимо со значением у больных, у которых задержка функционирования трансплантата после пересадки не отмечалась, а среднее значение плазменной AUC_0–12 для МФКГ было в 2–3 раза больше.

У добровольцев, имеющих алкогольный цирроз печени, после приема ММФ внутрь изменения в фармакокинетических параметрах МФК и МФКГ не выявлены. В связи с этим установлено, что поражение паренхимы печени противопоказанием для назначения ММФ не является. Есть предположение, что влияние печеночной патологии на этот процесс определяется конкретным заболеванием. У пациентов с заболеванием печени с преобладанием поражения желчных путей (в частности с первичным билиарным циррозом) эффект может оказаться другим.

У детей, которые перенесли пересадку почки, после приема внутрь ММФ 2 раза в день в дозе 600 мг/м² (максимально – до 1000 мг 2 раза в день) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых больных после пересадки почки, которые получают ММФ 2 раза в день в дозе 1000 мг как на протяжении раннего, так и в позднего посттрансплантационного периода. Между возрастными группами величина AUC для МФК была одинаковой в раннем и позднем трансплантационном периоде.

Фармакокинетические параметры СеллСепта у пациентов пожилого и старческого возраста (от 65 лет) не изучались.

Показания к применению

СеллСепт назначают в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами в следующих случаях:

• острое отторжение органа (профилактика), отторжение органа у пациентов после аллогенной пересадки почки, рефрактерное к терапии (лечение);
• острое отторжения органа (профилактика) и применение с целью улучшения выживаемости трансплантата и выживаемости больных после аллогенной пересадки сердца;
• острое отторжение органа у пациентов после аллогенной пересадки печени (профилактика).

Противопоказания

Абсолютные:

• период лактации;
• индивидуальная непереносимость мофетила микофенолата, микофенольной кислоты и прочих компонентов препарата.

Относительные (СеллСепт назначается под врачебным контролем):

• обострение заболеваний желудочно-кишечного тракта;
• беременность.

СеллСепт, инструкция по применению: способ и дозировка

Капсулы и таблетки СеллСепт принимают внутрь.

Взрослые

Для профилактики отторжения трансплантата почки СеллСепт назначается 2 раза в день по 1000 мг. В клинических исследованиях было установлено, что применение препарата в разовой дозе 1500 мг также является безопасным и эффективным, однако преимущества в плане эффективности у этой группы больных не установлены. Профиль безопасности в целом у пациентов, получающих 2000 мг СеллСепта в день, лучше, чем при терапии в суточной дозе 3000 мг.

Для профилактики отторжения трансплантата печени и сердца, а также для лечения первого/рефрактерного отторжения трансплантата почки СеллСепт назначается 2 раза в день по 1500 мг.

Первую дозу СеллСепта после пересадки почки, печени или сердца необходимо принять как можно раньше.

На фоне нейтропении (у больных с абсолютным числом нейтрофилов < 1300 в 1 мкл крови) следует прервать терапию либо снизить дозу СеллСепта. Требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.

У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации меньше 25 мл/мин/1,73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после лечения по поводу острого/рефрактерного отторжения необходимо избегать суточной дозы СеллСепта, превышающей 2000 мг. Сведения по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, которые перенесли пересадку печени или сердца, отсутствуют.

Дети

Сведений по безопасности и эффективности применения СеллСепта при профилактике при пересадке сердца или печени и лечении первого/рефрактерного отторжения трансплантата почки нет.

Рекомендованный режим дозирования СеллСепта после трансплантации почки для пациентов от 12 лет (в зависимости от площади поверхности тела):

• 1,25–1,50 м²: 2 раза в день по 750 мг;
• от 1,5 м²: 2 раза в день по 1000 мг.

Побочные действия

Из-за основного заболевания и комбинированного применения СеллСепта с многими другими лекарственными средствами профиль побочных реакций, связанных с терапией иммунодепрессантами, часто трудно установить.

Согласно данным клинических исследований, главными побочными эффектами, связанными с применением СеллСепта одновременно с кортикостероидами и циклоспорином для профилактики отторжения почечного, печеночного или сердечного трансплантата, является сепсис, диарея, рвота и лейкопения. Также есть сведения об увеличении частоты оппортунистических инфекций.

При терапии рефрактерного отторжения почки профиль безопасности ММФ аналогичен таковому при применении для профилактики отторжения почки с использованием СеллСепта в суточной дозе 3000 мг. Преобладающими побочными эффектами, которые встречались у пациентов, получавших ММФ чаще, чем у больных, внутривенно получавших кортикостероиды, были лейкопения и диарея, затем боли в животе, рвота, тошнота, анемия, сепсис.

Лимфомы или лимфопролиферативные болезни развились у 0,4–1% пациентов, которые перенесли пересадку почки, печени или сердца и наблюдались не меньше 1 года, получавших ММФ (в суточной дозе 2000 или 3000 мг) в сочетании с иными иммунодепрессантами. Возникновение карциномы кожи (кроме меланомы) отмечалось в 1,6–4,2% случаях, злокачественных новообразований иных типов – в 0,7–2,1% случаях.

Данные по безопасности применения СеллСепта на протяжении трех лет у пациентов после пересадки сердца или почки, в сравнении с годичными показателями, каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований не выявили. После пересадки печени за состоянием пациентов наблюдали в интервале от одного до трех лет.

Частота лимфом при лечении рефрактерного отторжения почки составила 3,9% при среднем периоде наблюдения до 42 месяцев.

Вероятность оппортунистических инфекций повышена у всех посттрансплантационных больных и увеличивается по мере возрастания степени иммуносупрессии. При назначении ММФ (в суточной дозе 2000 или 3000 мг) в сочетании с иными иммунодепрессантами у пациентов, которые наблюдались на протяжении одного года после пересадки почки (в суточной дозе 2000 мг), печени и сердца, наиболее часто встречающими инфекциями были кандидоз слизистых оболочек и кожи, ЦМВ-синдром/ЦМВ-виремия (в 13,5% случаев) и вызванная вирусом простого герпеса инфекция.

Частота возникновения нежелательных реакций и их тип при пероральном применении СеллСепта 2 раза в день в дозе 600 мг у детей от 3 месяцев до 18 лет от таковых у взрослых больных, принимавших 2 раза в день по 1000 мг, практически не отличались. Однако такие побочные эффекты, как анемия, лейкопения, диарея, сепсис, инфекции, встречались чаще (≥ 10%) у детей, в особенности до 6 лет.

У пациентов старше 65 лет при проведении комбинированного иммуносупрессивного лечения, включающего ММФ, риск некоторых инфекций (в т. ч. тканевых инвазивных форм манифестной WVD-инфекции), а также, вероятно, отека легких и желудочно-кишечных кровотечений выше, чем у больных более молодого возраста.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов после пересадки почки при применении ММФ одновременно с кортикостероидами и циклоспорином (часто – ≥ 10%; нечасто – 3–10%):

• мочеполовая система: часто – некроз почечных канальцев, гематурия, инфекции мочевыводящих путей; нечасто – импотенция, альбуминурия, пиелонефрит, дизурия, гидронефроз, частое мочеиспускание;
• лимфатическая система: часто – тромбоцитопения, анемия (включая гипохромную), лейкопения, лейкоцитоз; нечасто – полицитемия, экхимозы;
• обмен веществ: нечасто – увеличение веса, дегидратация, респираторный/метаболический ацидоз, гиперволемия;
• сердечно-сосудистая система: часто – повышение артериального давления; нечасто – вазодилатация, мерцание предсердий, тромбоз, тахикардия, стенокардия, понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия;
• система пищеварения: часто – запор, диспепсия, диарея, рвота, тошнота, кандидоз полости рта; нечасто – кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, эзофагит, гиперплазия десен, стоматит, кишечная непроходимость, гепатит, анорексия, гастроэнтерит, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение;
• органы дыхания: часто – пневмония, усиление кашля, фарингит, одышка, бронхит; нечасто – плевральный выпот, ринит, отек легких, синусит, астма;
• кожа и ее придатки часто: – простой герпес, акне; нечасто – опоясывающий лишай, грибковый дерматит, сыпь, гипертрофия кожи (включая актинический кератоз), кожные язвы, повышенная потливость, гирсутизм, рак кожи, зуд, выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи;
• нервная система часто – бессонница, головокружение, тремор; нечасто – парестезии, тревога, гипертонус, депрессия, сонливость;
• костно-мышечная система: нечасто – судороги в ногах, боли в мышцах и суставах, мышечная слабость;
• эндокринная система: нечасто – заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона), сахарный диабет;
• органы чувств: нечасто – катаракта, амблиопия, конъюнктивит;
• лабораторные показатели: часто – гиперкалиемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперхолестеринемия; нечасто – повышение активности ЩФ (щелочной фосфатазы), повышение активности ферментов, включая гамма-глютамилтранспептидазу, ЛДГ (лактатдегидрогеназу), АСТ (аспартатаминотрансферазу) и АЛТ (аланинаминотрансферазу) в сыворотке крови, повышение креатинина сыворотки крови, гиперурикемия, гипокальциемия, гиперлипидемия, гипопротеинемия, гипогликемия, гиперкальциемия;
• организм в целом: часто – периферические сепсис, отеки, инфекции, лихорадка, астения, головная боль, боли (в грудной клетке, животе, пояснице); нечасто – кисты (в т. ч. гидроцеле и лимфоцеле), боли в области таза, гриппоподобный синдром, отеки лица, кровотечения, грыжи, недомогание, вздутие живота.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов после пересадки печени при применении ММФ одновременно с кортикостероидами и циклоспорином:

• мочеполовая система: часто – олигурия, нарушение почечной функции, инфекции мочевыводящих путей; нечасто – отек мошонки, острая почечная недостаточность, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, недержание мочи, частое мочеиспускание;
• лимфатическая система: часто – тромбоцитопения, анемия (включая гипохромную), лейкопения, лейкоцитоз; нечасто – увеличение протромбинового времени, экхимозы, панцитопения;
• обмен веществ: часто – нарушение заживления ран; нечасто – гипоксия, гиперволемия, гиповолемия, похудание, увеличение веса, метаболический/респираторный ацидоз, дегидратация;
• сердечно-сосудистая система: часто – тахикардия, повышение или понижение артериального давления; нечасто – мерцание предсердий, артериальный тромбоз, обмороки, аритмии, вазодилатация, брадикардия;
• органы дыхания: часто – плевральный выпот, ателектаз, синусит, усиление кашля, одышка, пневмония, фарингит; нечасто – ринит, кандидоз дыхательных путей, носовое кровотечение, астма, бронхит, гипервентиляция, отек легких, пневмоторакс;
• система пищеварения: часто – кандидоз полости рта, диспепсия, гепатит, метеоризм, рвота и тошнота, запор, анорексия, холестатическая желтуха, холангит, диарея; нечасто – дисфагия, эзофагит, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, желтуха, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, мелена, язва желудка, поражение прямой кишки, ксеростомия;
• кожа и ее придатки: часто – зуд, сыпь, повышенная потливость; нечасто – опоясывающий лишай, везикулезно-буллезная сыпь, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, гирсутизм, акне, грибковый дерматит, простой герпес, геморрагии;
• нервная система: часто – тремор, парестезии, спутанность сознания, тревога, головокружение, депрессия, бессонница; нечасто – психоз, нейропатия, психомоторное возбуждение, судороги, снижение памяти, делирий, сонливость, гипертонус, гипестезии;
• органы чувств: нечасто – конъюнктивит, нарушения зрения, амблиопия, глухота;
• костно-мышечная система: нечасто – боли в мышцах и суставах, мышечная слабость, судороги в ногах, остеопороз;
• эндокринная система: нечасто – сахарный диабет;
• лабораторные показатели: часто – повышение остаточного азота, гипербилирубинемия, повышение креатинина, гиперкалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипопротеинемия, гипогликемия, гипофосфатемия, гипомагниемия; нечасто – повышение активности ЩФ, повышение сывороточной активности ферментов (АСТ и АЛТ) в крови, гипонатриемия, гиперхолестеринемия, гиперфосфатемия, гиперлипидемия;
• организм в целом: часто – периферические отеки, астения, асцит, лихорадка, вздутие живота, сепсис, перитонит, грыжи, озноб, головная боль, инфекции, боли (в пояснице, животе, грудной клетке); нечасто – воспаление подкожной клетчатки, абсцесс, кисты (включая гидроцеле и лимфоцеле), боли в шее, гриппоподобный синдром, недомогание, кровотечения.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов после пересадки сердца при применении ММФ одновременно с кортикостероидами и циклоспорином:

• мочеполовая система: часто – олигурия, нарушение почечной функции, инфекции мочевыводящих путей; нечасто – частое мочеиспускание, никтурия, дизурия, импотенция, гематурия, почечная недостаточность, задержка/недержание мочи;
• лимфатическая система часто – лейкопения, лейкоцитоз, экхимозы, тромбоцитопения, анемия (в т. ч. гипохромная); нечасто – петехии, увеличение тромбопластинового и протромбинового времени;
• обмен веществ: часто – гиперволемия, метаболический/респираторный ацидоз, увеличение веса; нечасто – алкалоз, подагра, дегидратация, нарушение заживления ран, гиповолемия, похудание, гипоксия, жажда, респираторный ацидоз;
• сердечно-сосудистая система: часто – перикардиальный выпот, брадикардия, аритмия, сердечная недостаточность, повышение/понижение артериального давления; нечасто – стенокардия, аритмии (желудочковые и суправентрикулярные экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, желудочковые и суправентрикулярные тахикардии), повышение венозного давления, вазоспазм, остановка сердца, обмороки, ортостатическая гипотензия, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия;
• органы дыхания: часто – пневмония, синусит, ринит, плевральный выпот, усиление кашля, астма, одышка, фарингит; нечасто – икота, пневмоторакс, изменение голоса, усиление отделения мокроты, отек легких, апноэ, бронхит, ателектаз, носовое кровотечение, кровохарканье, новообразования;
• система пищеварения: часто – метеоризм, рвота, тошнота, кандидоз полости рта, запор, диарея, диспепсия; нечасто – гиперплазия десен, мелена, желтуха, эзофагит, стоматит, дисфагия, анорексия, гингивит, гастроэнтерит;
• нервная система: часто – гипертонус, тремор, сонливость, психомоторное возбуждение, спутанность сознания, тревога, депрессия, парестезии, головокружение, бессонница; нечасто – эмоциональная лабильность, вертиго, снижение памяти, нейропатия, судороги, галлюцинации;
• кожа и ее придатки: часто – опоясывающий лишай, акне, сыпь, простой герпес; нечасто – грибковый дерматит, доброкачественные новообразования кожи, зуд, кожные язвы, повышенная потливость, геморрагии, гипертрофия и рак кожи;
• органы чувств: часто – амблиопия; нечасто – боль в ухе, шум в ушах, кровоизлияния в глаз, нарушения зрения, глухота, конъюнктивит;
• костно-мышечная система: часто – боли в мышцах, судороги в ногах, мышечная слабость; нечасто – боли в суставах;
• эндокринная система: нечасто – синдром Кушинга, сахарный диабет, гипотиреоз;
• лабораторные показатели: часто – гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипергликемия, повышение креатинина, гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение активности ферментов (АСТ, ЛДГ, АЛТ) в сыворотке крови; нечасто – повышение активности ЩФ, гипопротеинемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипохлоремия, гипофосфатемия;
• организм в целом: часто – сепсис, периферические отеки, астения, озноб, лихорадка, головная боль, инфекции, боли (в пояснице, животе, грудной клетке); нечасто – недомогание, воспаление подкожной клетчатки, кровотечения, кисты (включая гидроцеле и лимфоцеле), бледность кожных покровов, отеки лица, боли в шее, гриппоподобный синдром, грыжи, вздутие живота, боли в области таза;

Профиль безопасности ММФ при проведении профилактики отторжения почечного трансплантата в случае применения препарата в суточной дозе 2000 мг был несколько лучше, чем в дозе 3000 мг.

Побочные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового применения СеллСепта:

• система пищеварения: отдельные случаи атрофии кишечных ворсин, колит (в некоторых случаях цитомегаловирусного генеза), панкреатит;
• иммунная система: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (инфекционный эндокардит, менингит), повышение частоты некоторых инфекций типа атипичных микобактериальных инфекций и туберкулеза.

У некоторых больных наблюдались случаи ПМЛ (прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии), иногда фатальные. В сообщениях об этих случаях содержатся сведения о наличии дополнительных факторов риска возникновения ПМЛ, которые включают ухудшение состояния иммунитета и иммуносупрессивную терапию.

При сочетанном применении с прочими иммуносупрессивными лекарственными средствами отмечались случаи развития ПККА (парциальной красноклеточной аплазии).

У пациенток, принимавших во время беременности ММФ одновременно с другими иммунодепрессантами, зарегистрированы случаи аномалий развития плода (в т. ч. пороки развития уха).

Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении СеллСепта, не отличаются от нарушений, которые зарегистрированы в ходе клинических исследований.

Передозировка

Сведения о передозировке СеллСепта получены при проведении клинических исследований и во время постмаркетингового применения. В большинстве случаев побочные эффекты зарегистрированы не были. Нежелательные явления, развившиеся при передозировке, совпадали с установленным профилем безопасности препарата.

Ожидаемые симптомы: иммуносупрессия (и, как следствие – повышение чувствительности к инфекциям), угнетение костного мозга.

Терапия: при развитии нейтропении показано снижение дозы СеллСепта или полная отмена препарата.

Удалить МФК из организма методом гемодиализа нельзя. Однако при высоких плазменных концентрациях МФКГ (> 100 мкг/мл) незначительные его количества все-таки выводятся.

Способствовать устранению из организма МФК (за счет увеличения его экскреции) могут препараты, которые связывают желчные кислоты.

Особые указания

В период применения СеллСепта, как комбинированной иммуносупрессии вообще, существует повышенный риск возникновения лимфом и иных злокачественных новообразований, в особенности кожи. Вероятно, этот риск связан не с применением препарата как такового, а с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии.

Как и у всех пациентов с высоким риском рака кожи, необходимо ограничить воздействие ультрафиолетовых и солнечных лучей ношением закрытой одежды. Также следует использовать солнцезащитные кремы с высоким значением защитного фактора.

О появлении любых признаков инфекции, кровотечений, кровоточивости или иных симптомов угнетения костного мозга следует сразу проинформировать врача.

На фоне чрезмерного подавления иммунной системы возможно увеличение чувствительности к инфекциям, включая оппортунистические, сепсису и прочим инфекциям с летальным исходом.

У принимавших СеллСепт пациентов отмечались случаи развития ПМЛ, иногда с фатальным исходом. Как правило, это происходило при наличии дополнительных факторов риска возникновения ПМЛ, в т. ч. иммуносупрессивной терапии и ухудшения состояния иммунитета. При наличии неврологических симптомов больным с иммуносупрессией нужно провести дифференциальную диагностику ПМЛ. Рекомендовано пройти консультацию невролога.

Случаи развития ПККА отмечались у пациентов, которые принимали СеллСепт в сочетании с иными иммуносупрессивными средствами. Механизм развития ПККА на фоне приема препарата, как и иных иммуносупрессантов и их комбинации, не определен. Иногда ПККА после отмены препарата или снижения его дозы носила обратимый характер. Однако у пациентов, которые перенесли трансплантацию, понижение иммуносупрессии может стать угрозой трансплантату.

Вакцинация в ходе терапии ММФ может быть менее эффективной. Применения живых ослабленных вакцин нужно избегать. Противогриппозная вакцинация может проводиться в соответствии с национальными рекомендациями.

Применение ММФ может сопровождаться нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (в виде изъязвления слизистой оболочки, желудочно-кишечных кровотечений, перфорации), при назначении СеллСепта больным с обострениями болезней пищеварительного тракта следует соблюдать осторожность.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому, теоретически, назначать его больным с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Келли – Сигмиллера и Леша – Найхана) не следует.

Одновременное применение СеллСепта и азатиоприна не рекомендовано. Оба препарата приводят к угнетению костного мозга, и их комбинированное применение не изучено.

Требуется осторожность при комбинированном применении ММФ и препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечную циркуляцию, т. к. они могут уменьшить эффективность СеллСепта.

Больным с тяжелой хронической почечной недостаточностью назначения доз больше 1000 мг 2 раза в день необходимо избегать.

Корректировать дозу пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не нужно, однако за ними должно быть установлено тщательное наблюдение. Данных по больным, которые перенесли пересадку печени или сердца и имеют тяжелую почечную недостаточность, нет.

Риск нежелательных явлений у больных старческого возраста может превышать таковой у более молодых пациентов.

В период терапии СеллСептом нужно определять развернутую формулу крови еженедельно в течение первого месяца, на протяжении второго и третьего месяцев терапии – 2 раза в месяц, а в дальнейшем на протяжении первого года – 1 раз в месяц. Развитие нейтропении может быть связано как с приемом ММФ, так и с применением прочих лекарственных средств, с вирусными инфекциями либо комбинацией этих причин. В случае возникновения нейтропении (при абсолютном числе нейтрофилов меньше 1300 в 1 мкл) дозу СеллСепта снижают или полностью отменяют препарат. За состоянием этих больных должен быть установлен тщательный контроль.

В эксперименте на кроликах и крысах ММФ проявлял тератогенное действие, поэтому разламывать таблетки и нарушать целостность капсул не следует. Нужно избегать вдыхания порошка, который содержится в капсулах, или его прямого попадания на слизистые оболочки или кожу. Если это произошло, необходимо тщательно промыть данную область водой с мылом, а глаза – просто водой.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациенты в период приема СеллСепта должны учитывать вероятность развития головокружения и иных побочных реакций, которые могут оказывать влияние на способность к управлению автотранспортом.

Применение при беременности и лактации

• беременность: назначение СеллСепта беременным возможно только в случаях, если польза от терапии выше возможного вреда;
• период лактации: применение препарата противопоказано.

СеллСепт, согласно с классификацией FDA – U.S. Food and Drug Administration, относится к категории D.

При применении препарата в I триместре беременности отмечается повышенный риск самопроизвольного выкидыша, при этом увеличивается вероятность врожденных пороков развития, в т. ч. аномалии почек, сердца и пищевода, заячья губа, волчья пасть, аномалии развития дистальных отделов конечностей и наружного уха.

В случае планирования беременности нельзя применять СеллСепт до тех пор, пока оказывают эффект иные лекарственные средства с иммуносупрессивным действием. При планировании/возникновении беременности женщина должна учитывать существующий потенциальный вред для плода.

Начинать прием ММФ не следует до получения подтверждения отсутствия беременности с использованием метода анализа мочи или сыворотки с чувствительностью не меньше 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала прием СеллСепта). До начала применения ММФ, в ходе терапии и на протяжении 6 недель после окончания лечения обязательно нужно использовать надежные методы контрацепции, даже если у женщины в анамнезе имеется бесплодие (кроме случаев перенесенной гистерэктомии). Если женщина не может воздержаться от половой жизни, она должна использовать одновременно два надежных метода контрацепции, поскольку на фоне терапии СеллСептом при пероральном приеме контрацептивных препаратов потенциально возможно уменьшение уровня гормонов.

ММФ у крыс выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли вещество с женским молоком. В связи с тем, что многие препараты экскретируются с женским молоком, а также с возможностью развития у грудных детей серьезных побочных эффектов на ММФ, выбор между приемом СеллСепта или продолжением кормления грудью делают с учетом важности терапии для матери.

Применение в детском возрасте

Профиль безопасности СеллСепта при профилактике при пересадке сердца или печени и лечении первого/рефрактерного отторжения трансплантата почки у пациентов детского возраста не изучен.

После трансплантации почки СеллСепт может назначаться детям старше 12 лет.

Лекарственное взаимодействие

• ацикловир: на фоне почечной недостаточности плазменная концентрация обоих препаратов возрастает, что может быть связано с конкуренцией в отношении канальцевой секреции и приводить к дальнейшему увеличению концентрации обоих лекарственных средств;
• антациды с содержанием алюминия и гидроокиси магния: всасывание ММФ снижается;
• колестирамин: отмечается значимое снижение AUC_МФК, поэтому сочетанное применение требует осторожности;
• циклоспорин А: ММФ на его фармакокинетику не влияет; при одновременном применении воздействие ММФ уменьшается на 30–50% в сравнении с пациентами, которые получают ММФ в сочетании с сиролимусом;
• ганцикловир: при назначении этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью требуется тщательное наблюдение их состояния;
• пероральные контрацептивы: в дополнение к ним должны быть использованы и другие методы контрацепции;
• триметоприм/сульфаметоксазол, метронидазол, норфлоксацин: при назначении МФК с одним из антибактериальных препаратов биодоступность не меняется; после однократного применения СеллСепта одновременно с норфлоксацином и метронидазолом отмечается снижение AUC_0–48 МФК на 30%;
• такролимус: его AUC у пациентов со стабильным печеночным трансплантатом после многократного приема ММФ 2 раза в день в дозе 1500 мг увеличивается приблизительно на 20%;
• рифампицин: после коррекции дозы отмечается уменьшение воздействия МФК на 70% (AUC_0–12) у больных после одномоментной трансплантации легких и сердца, при сочетанном назначении рекомендуется осуществлять контроль воздействия МФК и корректировать дозу СеллСепта с целью поддержания клинического эффекта;
• ципрофлоксацин и амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой: в дни непосредственно после перорального приема амоксициллина или ципрофлоксацина одновременно с клавулановой кислотой у больных после трансплантации почек наблюдается значимое снижение C_min МФК. При продолжении лечения этот эффект снижается, а после отмены терапии исчезает. Клиническое значение неизвестно, потому что изменение C_min может неадекватно отражать изменение суммарного воздействия МФК;
• пробенецид (блокаторы канальцевой секреции): концентрация МФКГ возрастает;
• севеламер: AUC_0–12 и С_max МФК снижается на 25 и 30% соответственно. Севеламер и иные фосфатсвязывающие препараты, в состав которых не входит кальций, должны применяться через 2 часа после приема СеллСепта, что позволит уменьшить их влияние на всасывание МФК;
• живые вакцины: на фоне терапии СеллСептом они не должны вводиться; может быть снижено образование антител в ответ на другие вакцины.

Аналоги

Аналогами СеллСепта являются Майфортик, Майсепт, Микофенолат натрия, Микофенолат-Тева, Микофеноловая кислота, Натрия микофенолат, ММФ 500, ФЕЛОМИКА, Супреста.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света и влаги, при температуре до 30 °C в оригинальной упаковке. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о СеллСепте

Отзывы о СеллСепте преимущественно положительные. На специализированных форумах чаще всего обсуждается вопрос о том, где можно приобрести препарат дешевле, поскольку он имеет достаточно высокую стоимость. Обычно указывают на хорошую переносимость терапии, о развитии побочных эффектов сообщают редко.

Цена на СеллСепт в аптеках

Цена на СеллСепт зависит от формы выпуска. Примерная стоимость может составлять:

• капсулы СеллСепт 250 мг (100 шт. в упаковке) – 3100 руб.,
• покрытые оболочкой таблетки СеллСепт 500 мг (50 шт. в упаковке) – 2961 руб.