Граноцит 34

Граноцит 34 – препарат с лейкопоэтическим действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Граноцита 34 – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: белого цвета (в бесцветных стеклянных флаконах, растворитель – в бесцветных нейтральных стеклянных ампулах; в контурных пластиковых упаковках по 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем, в картонной пачке 1 упаковка).

Состав 1 флакона:

• активное вещество: ленограстим – 0,263 мг [33,6 млн ME (международные единицы)];
• вспомогательные компоненты: полисорбат 20 – 0,1 мг; D-маннитол (маннитол) – 25 мг; L-фенилаланин (фенилаланин) – 10 мг; L-аргинин (аргинин) – 10 мг; L-метионин (метионин) – 1 мг; хлористоводородная кислота – до pH 6,5.

Прилагаемый растворитель: вода для инъекций.

Показания к применению

• нейтропения с целью уменьшения продолжительности болезни в выраженном течении и связанных с ней осложнений после проведения стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
• нейтропения с целью уменьшения периода болезни и связанных с ней осложнений у пациентов с немиелопролиферативными новообразованиями, которым была проведена миелосупрессивная терапия с дальнейшей трансплантацией костного мозга, и у больных, относящихся в группе повышенного риска возникновения продолжительной выраженной нейтропении;
• мобилизация периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Противопоказания

Абсолютные:

• миелоидные новообразования (кроме первично выявленного острого миелобластного лейкоза);
• выявленный впервые острый миелобластный лейкоз у больных до 55 лет и/или в случаях наличия благоприятных цитогенетических прогностических признаков [транслокации t(15;17), t(8;21), inv(16)];
• сочетание с цитотоксической химиотерапией;
• период грудного кормления;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (болезни/состояния, при которых Граноцит 34 назначается под врачебным наблюдением):

• предопухолевые поражения миелоидного ростка костного мозга;
• спленомегалия (наличие увеличенного риска разрыва селезенки);
• недавно перенесенное инфильтративное поражение легких или пневмония (наличие увеличенного риска возникновения респираторного дистресс-синдрома);
• период беременности (предварительно необходимо соотнести ожидаемую пользу с возможным риском, что связано с отсутствием необходимых клинических данных).

У детей младше 2 лет нет данных о безопасности/эффективности применения препарата при пересадке костного мозга. Также отсутствует профиль безопасности Граноцита 34 для пациентов с тяжелыми функциональными нарушениями почек, печени, легких и сердца.

Способ применения и дозировка

Способ введения Граноцита 34 – п/к или в/в капельно на протяжении 30 минут.

Суточная доза при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами, пересадке костного мозга и с целью мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков – 0,15 мг (19,2 млн МЕ)/м², что эквивалентно 0,005 мг (0,64 млн МЕ)/кг. Введение препарата должно начинаться на следующий день после проведения трансплантации костного мозга либо окончания проведения химиотерапии. Препарат ежедневно вводится п/к (при трансплантации костного мозга возможно проведение в/в инфузии на протяжении 30 минут) до тех пор, пока после наступления ожидаемого понижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального уровня, после достижения которого Граноцит 34 можно отменить. Максимальная длительность курса при ежедневном применении – 28 дней.

Если для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови цитостатики не применяются, суточная доза составляет 0,01 мг (1,28 млн МЕ)/кг, препарат вводят п/к ежедневно курсом от 4 до 6 дней.

Лейкаферез нужно проводить после восстановления количества лейкоцитов либо после определения в крови CD34⁺-клеток, используя для определения этих показателей общепринятые методики. У больных, которые ранее не получали массивную химиотерапию, для получения минимально необходимого количества клеток (≥ 2 × 10⁶ CD34⁺-клеток/кг) в большинстве случаев достаточно проведения одного лейкафереза.

Способ приготовления раствора (в зависимости от способа введения):

• п/к: содержимое 1 флакона нужно растворить в 1 мл прилагаемого растворителя и осторожно, не сильно встряхивая, перемешать на протяжении 5 секунд;
• в/в: полученный для п/к введения раствор необходимо дополнительно разбавить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы до концентрации не меньше чем 0,32 млн МЕ/мл (0,0025 мг/мл); максимальный объем перечисленных выше растворов – 100 мл.

После восстановления раствор рекомендуется использовать как можно быстрее, возможно его хранение на протяжении 24 часов при температуре от 2– 8 °С.

Побочные действия

Наиболее часто встречающиеся нарушения: тошнота, астения, боль в костях и спине, головная боль, лихорадка, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы. Вероятность развития болей выше у больных, которые имеют повышенное количество лейкоцитов в крови, в особенности в случаях, когда количество лейкоцитов больше 50 х 10⁹ клеток/л. Лейкоцитоз ≥ 50 х 10⁹ клеток/л был отмечен у 24% доноров, тромбоцитопения, связанная с аферезом (количество тромбоцитов < 100 х 10⁹ клеток/л) – у 42%.

При проведении трансплантации костного мозга развитие побочных эффектов связано, вероятнее всего, с режимами кондиционирования, а не с применением Граноцита 34. Чаще всего отмечались следующие нарушения: инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, сыпь, боли в животе, тошнота, рвота, алопеция, сепсис, головная боль. Влияние терапии на выраженность/частоту реакции «трансплантат против хозяина» в остром и хроническом течении достоверно не определено.

При трансплантации костного мозга особое внимание нужно уделять контролю числа тромбоцитов в периферической крови, поскольку их количество при применении Граноцита 34 может быть ниже, чем обычно. При проведении терапии при нейтропении, связанной с химиотерапией, возникающие побочные эффекты, как правило, аналогичны возникающим при приеме цитостатиков. Несколько чаще было отмечено развитие болей в костях и реакций в месте инъекций (в виде припухлостей и покраснения). Есть редкие сведения о развитии инфильтратов в легких, которые в отдельных случаях у взрослых приводили к развитию респираторного дистресс-синдрома или легочной недостаточности. При появлении таких симптомов, как кашель, одышка или лихорадка в сочетании с нарушениями дыхательной функции и рентгенологическими изменениями, нужно назначить соответствующее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения Граноцита 34.

В очень редких случаях было отмечено развитие различных аллергических реакций, крайне редко – в сочетании с развитием анафилактического шока. Также есть данные о крайне редком возникновении синдрома Лайелла, васкулита, пиодермии, узловой эритемы.

Также есть сведения об общих, но в основном бессимптомных случаях увеличения селезенки и очень редких случаях разрыва селезенки.

При проведении постмаркетинговых наблюдений были зафиксированы следующие побочные реакции (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко; с неустановленной частотой – в случаях, когда достоверно оценить частоту развития нарушения невозможно):

• кожа и подкожные ткани: нечасто – кожная сыпь; очень редко – узловая эритема, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, пиодермия, кожный васкулит, синдром Лайелла;
• дыхательная система: редко – легочные инфильтраты, ухудшение функционального состояния легких (в т. ч. одышка, кашель, лихорадка, гипоксемия, симптомы интерстициальных болезней легких, отек легких, острый респираторный дистресс-синдром), иногда с возникновением дыхательной недостаточности вплоть до летального исхода;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – синдром повышенной проницаемости капилляров (чаще всего при сочетании с химиотерапией, при отсутствии соответствующего лечения может носить угрожающий жизни характер; характеризуется такими симптомами, как гипоальбуминемия, гипотония, гемоконцентрация, отек);
• нервная система: очень часто – головная боль;
• лимфатическая система и кровь: очень часто – лейкоцитоз, тромбоцитопения; часто – спленомегалия; очень редко – разрыв селезенки;
• печень и желчевыводящие пути: очень часто – нарушение функции печени, увеличение активности аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: очень часто – боль в спине и костях;
• иммунная система: очень редко – реакции повышенной чувствительности, анафилактический шок;
• общие расстройства и местные реакции: часто – повышение температуры тела, реакции в месте введения; нечасто – недомогание.

Особые указания

Применять Граноцит 34 можно только под наблюдением опытного врача.

В период терапии возможно усиление роста миелоидных клеток, в связи с чем требуется осторожность при назначении препарата больным с миелоидным лейкозом с недостаточным понижением бластных клеток в костном мозге, либо в случаях, когда в периферической крови присутствуют бластные клетки, поскольку при этом число бластных клеток может возрастать.

Эффективность/безопасность Граноцита 34 у пациентов с миелодиспластическим синдромом, вторичным острым миелобластным лейкозом или хроническим миелоидным лейкозом не установлены. В особом внимании нуждаются больные во время диагностирования острого миелобластного лейкоза, поскольку этот диагноз нужно точно дифференцировать от бластного криза хронического миелоидного лейкоза.

Влияние Граноцита 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и его трансформацию в острый миелоидный лейкоз не установлено. Терапию нужно проводить с осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга.

В период терапии следует регулярно контролировать число лейкоцитов в крови, что позволит в случаях необходимости своевременно прекратить применение препарата.

При появлении таких симптомов, как кашель, одышка или лихорадка в сочетании с рентгенологическими изменениями (легочные инфильтраты), а также дыхательная недостаточность, необходимо учитывать вероятность развития острого респираторного дистресс-синдрома, что требует отмены Граноцита 34 и проведения соответствующего лечения.

Граноцит 34 нельзя использовать с целью увеличения доз цитостатических препаратов (которые не предусмотрены установленным режимом дозирования), что связано со снижением миелотоксичности, но не общей токсичности цитостатических препаратов.

Назначение Граноцита 34 может увеличивать токсичность противоопухолевых средств с кумулятивной костномозговой токсичностью либо преобладающей токсичностью в отношении тромбоцитов, в частности, по отношению к тромбоцитам.

В период терапии необходим контроль изменений в гематологических тестах.

Выбор между применением Граноцита 34 в качестве монотерапии либо в составе комбинированного лечения после химиотерапии проводится индивидуально с учетом всех целей лечения.

У больных со значительным уменьшением числа стволовых клеток в костном мозге (из-за предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) иногда нейтрофильный ответ может быть снижен, эффективность введения Граноцита 34 в этих случаях не установлена.

Программу трансплантации клеток-предшественников гемопоэза нужно планировать на ранних этапах лечения. Перед применением высокодозной химиотерапии необходимо оценить число мобилизованных стволовых клеток периферической крови. Если количество полученных клеток невелико, трансплантацию стволовых клеток периферической крови следует заменить другими методами терапии.

Особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников. Для адекватного и более быстрого восстановления кроветворения (в том числе тромбоцитов) рекомендуется достижение в трансплантате минимально необходимого количества ≥ 2,0 х 10⁶ СD34⁺ клеток/кг. Восстановление кроветворения при меньшем количестве клеток обычно происходит более медленно.

Эффективность/безопасность применения Граноцита 34 в группе здоровых доноров до 18 лет и от 60 лет не изучалась, в связи с чем у этих возрастных групп доноров применять препарат с целью забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендовано.

Процедура мобилизации клеток-предшественников гемопоэза должна проводиться только у доноров, которые по результатам лабораторных/клинических исследований подходят для донорства костного мозга. Лейкаферез нельзя проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.

По возможности рекомендуется избегать установки центрального венозного катетера.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток периферической крови, мобилизованных Граноцитом 34, может сопровождаться увеличенным риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные продолжительного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

После введения Граноцита 34 отмечались случаи увеличения селезенки и в крайне редких случаях ее разрыв, в связи с этим рекомендовано осуществлять тщательный контроль гематологических параметров и размеров селезенки (например, физикальный осмотр, ультразвуковое исследование). Если появляются боли в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой, необходимо исключить возможность разрыва селезенки. В случаях увеличения размера селезенки во время применения препарата требуется проведение соответствующих терапевтических мероприятий, включая полную отмену Граноцита 34.

Есть данные о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров после введения препарата. Характерные симптомы: гипотония, гипоальбуминемия, отек, гемоконцентрация. При подозрениях на развитие этого синдрома препарат отменяют и назначают соответствующее симптоматическое лечение, которое при необходимости может включать проведение интенсивной терапии.

В состав препарата Граноцита 34 входит фенилаланин, который для пациентов с фенилкетонурией является вредным.

Лекарственное взаимодействие

Применение Граноцита 34 позднее чем за 24 часа до и не раньше чем через 24 часа после окончания химиотерапии не рекомендуется, что связано с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии.

Аналоги

Аналогами Граноцита 34 являются: Грастим, Граноген, Филстим, Нейпоген и другие.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 2–25 °C. Беречь от детей. Не замораживать.

Срок годности – 2 года.

При непродолжительном (до 14 дней) хранении при температуре до 30 °C стабильность Граноцита 34 не нарушается.

Препарат сохраняет стабильность на протяжении 24 часов после его разведения до концентрации не меньше чем 0,32 МЕ/мл (0,0025 мг/мл) при температуре хранения 5–25 °C.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.