Розулип

Розулип – лекарственное средство гиполипидемического действия, входящее в группу статинов.

Форма выпуска и состав

Выпускают Розулип в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые (5, 10 и 20 мг) или овальные (40 мг), почти белого или белого цвета, на одной стороне выгравирована буква «E», на другой – номер «591» (5 мг), «592» (10 мг), «593» (20 мг) или «594» (40 мг), без или почти без запаха (7 шт. в блистере, в картонной пачке 2, 4 или 8 блистеров).

В 1 таблетке содержатся:

• активное вещество: розувастатин цинка – 5,34; 10,68; 21,36 или 42,72 мг (эквивалентно розувастатину в количестве 5, 10, 20 или 40 мг соответственно);
• дополнительные компоненты: лудипресс (кросповидон, повидон, лактозы моногидрат), магния стеарат, кросповидон;
• пленочная оболочка: опадрай II белый 85F18422 (макрогол 3350, титана диоксид, поливиниловый спирт, тальк).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин относится к селективным и конкурентным ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, ускоряющего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A в мевалонат, являющийся предшественником холестерина (Хс). Вещество способствует увеличению числа рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, в результате чего возрастает захват и катаболизм ЛПНП, а также блокируется выработка в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Это приводит к снижению общего количества частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин уменьшает повышенный уровень Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов, а также увеличивает концентрацию Хс липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП). Помимо этого активное вещество снижает уровень содержания аполипопротеина В (АпоВ), Хс-ЛПОНП, холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и повышает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I). Также розувастатин уменьшает соотношение общего Хс/Хс-ЛПВП, Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект Розулипа проявляется на протяжении одной недели после начала курса. Через две недели лечения эффективность препарата составляет 90% от максимально возможной. Спустя три недели после начала терапии обычно удается достичь максимального терапевтического эффекта, поддерживаемого затем при регулярном приеме.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация (C_max) розувастатина в плазме крови отмечается примерно спустя 5 часов после его перорального приема Розулипа. Абсолютная биодоступность достигает примерно 20%.

Вещество подвергается интенсивному поглощению печенью, в которой протекает основная выработка Хс и метаболизм ХС-ЛПНП. Объем распределения (V_d) розувастатина достигает около 134 л. Примерно 90% вещества связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

В печени розувастатин подвергается ограниченной биотрансформации (приблизительно 10%). Вещество представляет собой непрофильный субстрат для метаболизма ферментами системы цитохрома Р₄₅₀. Главным изоферментом, задействованным в метаболизме Розулипа, является CYP2C9. В меньшей степени в метаболической трансформации розувастатина принимают участие изоферменты CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. К основным установленным метаболитам вещества относятся N-десметил и лактоновые метаболиты. Активность N-десметила примерно на 50% ниже, чем у розувастатина, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. При подавлении циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы розувастатином обеспечивается свыше 90% фармакологической активности, остальной эффект осуществляют его метаболиты.

В неизмененном виде примерно 90% дозы средства экскретируется кишечником и примерно 5% – почками. Период полувыведения (Т_½) препарата составляет около 19 часов и остается неизменным при повышении его дозы. Плазменный клиренс может достигать в среднем 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7%).

В процессе печеночного поглощения розувастатина принимает участие мембранный переносчик Хс, которому отведена важная роль в печеночной элиминации препарата. Системная биодоступность вещества возрастает пропорционально дозе. При приеме Розулипа несколько раз в сутки не отмечается изменений его фармакокинетических параметров.

Возраст и пол значимого влияния на фармакокинетику средства не оказывают.

При наличии легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности существенного изменения уровня содержания в плазме розувастатина или N-десметила не обнаружено. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 30 мл/мин) плазменная концентрация средства в сравнении со здоровыми добровольцами была выше в 3 раза, а концентрация N-десметила – в 9 раз. Уровень содержания вещества в плазме пациентов, которым был назначен гемодиализ, превышал таковой у здоровых добровольцев в среднем на 50%.

В ходе проведения исследований у пациентов с печеночной недостаточностью в различных стадиях (с баллом ниже или равным 7 по шкале Чайлд – Пью) увеличение Т_½ розувастатина не было выявлено. Повышение Т_½ средства не менее чем в 2 раза было обнаружено у двух больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд – Пью, у больных с баллом выше 9 опыта использования розувастатина не имеется.

При проведении сравнительных исследований фармакокинетики розувастатина у больных монголоидной расы (корейцев, вьетнамцев, китайцев, японцев и филиппинцев) в плазме крови было выявлено повышение медианы AUC (величины площади под кривой «концентрация-время») и C_max почти в 2 раза при сравнении с соответствующими показателями представителей европеоидной расы; у индийских пациентов данные показатели были увеличены в 1,3 раза. Клинически значимых различий в фармакокинетике среди больных европеоидной и негроидной расы анализ не выявил.

Показания к применению

• гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия: как дополнение к диете и другим методам терапии, предназначенным для снижение уровня липидов в крови (включая аферез ЛПНП), или в тех случаях, когда данные методы лечения малоэффективны;
• смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону) или первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по Фредриксону): как дополнение к диете, если соблюдение данной диеты и назначение других немедикаментозных способов лечения (уменьшение веса тела, физические упражнения и др.) являются недостаточными;
• гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону): как дополнение к диете;
• атеросклероз: в целях замедления прогрессирования как дополнение к диете, включая случаи, когда требуется лечение, направленное на снижение концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
• инсульт, инфаркт миокарда, артериальная реваскуляризация и другие основные сердечно-сосудистые осложнения: для предупреждения их развития у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенной угрозой ее появления (возраст старше 60 лет – для женщин, старше 50 лет – для мужчин, концентрация С-реактивного белка 2 мг/л и выше, наличие хотя бы одного из таких дополнительных факторов риска, как низкий уровень Хс-ЛПВП, артериальная гипертензия, курение, данные в семейном анамнезе о раннем развитии ИБС).

Противопоказания

Абсолютные:

• активные заболевания печени, включая устойчивое повышение сывороточной активности трансаминаз или любые повышения активности трансаминаз в сыворотке крови, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза;
• тяжелые функциональные нарушения почек при клиренсе креатинина (КК) ниже 30 мл/мин;
• сочетанный прием с циклоспорином;
• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 18 лет;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы, непереносимость лактозы (т. к. в состав средства входит лактоза);
• миопатия (для 10 и 20 мг);
• отсутствие эффективных методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста;
• склонность к возникновению миотоксических осложнений (для 10 и 20 мг);
• гиперчувствительность к любому из составляющих средства.

Относительные (требуется принимать Розулип с особой осторожностью):

• болезни печени в анамнезе;
• почечная недостаточность легкой степени, при КК выше 60 мл/мин (для 40 мг);
• возраст после 65 лет;
• артериальная гипотензия;
• сепсис;
• травмы, обширные оперативные вмешательства;
• эндокринные, метаболические или электролитные нарушения в тяжелой форме, или неконтролируемые судорожные припадки.

Дополнительным абсолютным противопоказанием для таблеток 40 мг и дополнительным относительным противопоказанием для таблеток 10 и 20 мг является наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:

• гипотиреоз;
• нарушения функции почек средней степени тяжести, при КК ниже 60 мл/мин – для Розулипа 40 мг; почечная недостаточность – для 10 и 20 мг;
• данные в личном/семейном анамнезе о наличии мышечных заболеваний;
• указания в анамнезе на миотоксичность, связанную с использованием других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• состояния, на фоне которых возможно возрастание плазменной концентрации розувастатина в крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

Инструкция по применению Розулипа: способ и дозировка

Розулип принимают перорально. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая, и запивать водой. Гиполипидемическое средство можно принимать в любое время суток вне зависимости от приема пищи.

До начала приема препарата пациенту требуется перейти на стандартную диету с низким содержанием Хс, которую он должен соблюдать на протяжении всего курса. Дозу розувастатина врач подбирает индивидуально в зависимости от показаний и эффективности лечения, а также с учетом текущих рекомендаций по целевым уровням липидов.

Пациентам, не получавшим ранее статины или переведенным с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется принимать Розулип 1 раз в сутки в начальной дозе 5 или 10 мг. Подбор начальной дозы требуется осуществлять, руководствуясь индивидуальным уровнем Хс и учитывая возможное развитие сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск возникновения нежелательных эффектов.

Повысить дозу при необходимости можно спустя 4 недели после начала курса. После приема на протяжении 4 недель дозы, превышающей начальную, ее дальнейшее увеличение до 40 мг допускается только при тяжелой степени гиперхолестеринемии и усугублении угрозы появления сердечно-сосудистых осложнений (преимущественно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией) в случае, когда не удалось достигнуть желаемого результата при использовании дозы 20 мг. В период проведения данного повышения дозы, а также последующего приема Розулипа в дозе 40 мг больные должны находиться под тщательным наблюдением специалиста.

Лицам, предрасположенным к миопатии, при назначении таблеток 10 и 20 мг рекомендуется принимать Розулип в начальной суточной дозе 5 мг. При наличии факторов, указывающих на склонность к возникновению миопатии, назначение лекарственного средства в дозе 40 мг противопоказано.

У больных с умеренными функциональными нарушениями почек (КК менее 60 мл/мин) начальная доза Розулипа должна быть равна 5 мг.

Начальная доза для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) составляет 5 мг.

Представителям монголоидной расы таблетки Розулип в дозе 40 мг применять противопоказано, при использовании таблеток 10 мг и 20 мг рекомендуется начинать прием с дозы 5 мг.

После проведения 2–4 недель лечения и/или на фоне повышения дозы требуется контролировать показатели липидного обмена, а в случае необходимости – корректировать дозу.

Побочные действия

Нарушения, регистрируемые на фоне лечения Розулипом, обычно носили легкий и преходящий характер. Частота побочных эффектов, вызванных приемом розувастатина, является зависимой от его дозы.

• скелетно-мышечная система: часто – миалгия; редко – миопатия (в т. ч. миозит) и рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без нее; с неизвестной частотой – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, дозозависимое повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) (наблюдалось у небольшого числа пациентов; в большинстве случаев является бессимптомным, незначительным и временным); крайне редко – артралгия;
• пищеварительная система: часто – боль в животе, тошнота, запор; нечасто – транзиторное, бессимптомное, незначительное усиление активности печеночных трансаминаз; редко – панкреатит; крайне редко – гепатит, желтуха; с неизвестной частотой – диарея;
• нервная система: часто – головокружение, головная боль; крайне редко – снижение/потеря памяти, полиневропатия;
• иммунная система: редко – реакции гиперчувствительности (в т. ч. ангионевротический отек);
• кожа и подкожные структуры: нечасто – сыпь, кожный зуд, крапивница; с неизвестной частотой – синдром Стивенса – Джонсона;
• дыхательная система: частота неизвестна – одышка, кашель;
• мочевыделительная система: протеинурия (при получении дозы 10–20 мг – менее 1% пациентов; при получении дозы 40 мг – примерно 3%), которая, как правило, снижается либо проходит в ходе терапии и не означает развития острого или усугубления имеющегося заболевания почек; крайне редко – гематурия;
• прочие: часто – астенический синдром; крайне редко – гинекомастия; с неизвестной частотой – функциональные нарушения щитовидной железы;
• лабораторные показатели: редко – тромбоцитопения; с неизвестной частотой – гипергликемия, повышение уровня содержания билирубина, гликозилированного гемоглобина, усиление активности щелочной фосфатазы, гамма глутамилтранспептидазы.

В период лечения некоторыми статинами были зафиксированы также следующие нежелательные реакции: с неизвестной частотой – нарушения сна (в т. ч. кошмарные сновидения и бессонница), депрессия, сексуальная дисфункция; единичные случаи – интерстициальное заболевание легких (в особенности при длительном использовании).

Передозировка

При подозрении на передозировку назначают проведение симптоматического лечения и мероприятий, направленных на поддержание жизненно важных функций систем и органов. Необходимо контролировать деятельность печени и сывороточного уровня КФК в крови.

Эффективность гемодиализа является маловероятной.

Особые указания

При использовании Розулипа в дозе 40 мг требуется регулярно осуществлять контроль показателей функции почек.

Прием препарата, особенно в дозах, превышающих 20 мг, может привести к возникновению миопатии, миалгии и в редких случаях – рабдомиолиза.

Определение уровня активности КФК не рекомендуется проводить после значительных физических нагрузок или при имеющихся других возможных причинах усиления активности КФК, поскольку это может стать причиной неправильной интерпретации результатов исследования. В случае, когда начальный уровень активности КФК значительно увеличен (превышает ВГН в 5 раз), спустя 5–7 дней требуется провести повторный тест. Если повторное измерение подтвердит исходный высокий уровень КФК (выше ВГН в 5 раз), начинать терапию не следует.

При наличии факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза, необходимо тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и возможного риска лечения Розулипом и проводить клинический мониторинг. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости получения срочной консультации врача при неожиданном появлении боли в мышцах, спазмов или мышечной слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой или недомоганием. В подобных случаях устанавливают уровень КФК и, если он сильно повышен (в 5 и более раз относительно ВГН), или мышечные симптомы значительно выражены и приводят к ежедневному дискомфорту (даже при активности КФК, не превышающей в 5 раз ВГН), прекращают лечение.

Если мышечные симптомы прошли, и уровень КФК нормализовался, требуется рассмотреть возможность возобновления приема Розулипа или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в сниженных дозах и при тщательном контроле состояния пациента.

При отсутствии симптомов регулярное исследование активности КФК нецелесообразно.

Признаки усиления токсического воздействия на скелетные мышцы при использовании Розулипа в составе комплексного лечения не наблюдались. Имеются сообщения о возрастании количества случаев появления миопатии и миозита у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с производными фиброевой кислоты (включая циклоспорин, гемфиброзил), с никотиновой кислотой (в дозах более 1000 мг/сут), азольными противогрибковыми средствами, антибиотиками из группы макролидов и ингибиторами протеаз.

Поскольку гемфиброзил усугубляет угрозу миопатии при сочетанном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА, его одновременный прием с Розулипом не рекомендуется. При совместном использовании Розулипа с фибратами или никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (свыше 1000 мг/сут) нужно тщательно взвесить ожидаемую пользу и потенциальный риск данной комбинации.

Определять уровень активности трансаминаз рекомендуется до начала курса и спустя 3 месяца после его начала. Если активность трансаминаз в сыворотке крови превышает в 3 раза ВГН, необходимо снизить дозу розувастатина или прекратить его прием.

При имеющейся гиперхолестеринемии, обусловленной нефротическим синдромом или гипотиреозом, лечение основных болезней рекомендуется проводить до начала курса Розулипа.

На фоне применения некоторых препаратов из группы статинов, особенно при длительном лечении, регистрировались крайне редкие случаи возникновения интерстициального заболевания легких. К симптомам данного осложнения относятся: непродуктивный кашель, одышка, ухудшение общего состояния в виде повышенной утомляемости, снижения веса тела и лихорадки. При подозрении на появление интерстициального заболевания легких от лечения статинами необходимо отказаться.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, управляющим транспортными средствами или другими сложными механизмами, в период терапии Розулипом рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку розувастатин может вызвать головокружение.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности и в период грудного вскармливания использование Розулипа противопоказано.

Если в ходе терапии диагностируется беременность, прием препарата требуется немедленно прекратить. Женщинам детородного возраста необходимо в период лечения применять адекватные средства контрацепции. Ввиду того, что Хс и продукты его биосинтеза имеют большое значение для развития плода, возможная угроза угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превосходит пользу от терапии препаратом.

Женщинам, нуждающимся в применении Розулипа в период лактации, следует прекратить грудное вскармливание, т. к. данных о выделении розувастатина с материнским молоком не имеется.

Применение в детском возрасте

В детской популяции эффективность и безопасность Розулипа не доказаны. Опыт использования розувастатина для данной категории больных ограничен небольшим числом пациентов в возрасте 8 лет и старше с гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии.

Детям и подросткам до 18 лет принимать препарат противопоказано.

При нарушениях функции почек

При наличии тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) применение Розулипа в любых дозах противопоказано.

Таблетки 40 мг противопоказаны при средней степени тяжести почечной недостаточности (КК менее 60 мл/мин), при легкой степени – следует использовать с осторожностью.

Таблетки 10 и 20 мг при почечной недостаточности рекомендуется принимать с осторожностью. Для больных с умеренными функциональными нарушениями почек (КК менее 60 мл/мин) начальная доза Розулипа должна быть равна 5 мг.

При нарушениях функции печени

Согласно инструкции, Розулип противопоказано принимать при наличии активной фазы заболевания печени, в т. ч. при стойком повышении сывороточной активности трансаминаз и любом повышении их активности, превышающим ВГН более чем в 3 раза. При указаниях в анамнезе на заболевания печени препарат следует использовать с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Лицам в возрасте старше 65 лет принимать Розулип требуется с осторожностью. Начальная доза для пациентов этой возрастной группы составляет 5 мг. Осуществлять другие изменения дозы, связанные с возрастом больных, нет необходимости.

Лекарственное взаимодействие

Реакции взаимодействия, которые могут наблюдаться при комбинированном использовании розувастатина с некоторыми лекарственными средствами/веществами:

• гемфиброзил, никотиновая кислота (в липидоснижающих суточных дозах свыше 1000 мг) и другие фибраты: усугубляется угроза появления миопатии при одновременном использовании данных препаратов с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, не исключена вероятность развития миопатии и при назначении в качестве монотерапии; при комбинации с гемфиброзилом AUC и С_mах в плазме розувастатина увеличиваются в 2 раза; при сочетании с этими средствами рекомендуемая доза розувастатина составляет 5 мг (прием дозы 40 мг с фибратами противопоказан);
• циклоспорин: AUC розувастатина возрастает примерно в 7 раз при сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев; C_max в плазме розувастатина увеличивается в 11 раз, изменение аналогичного показателя циклоспорина при этом не отмечается;
• антагонисты витамина К (включая варфарин): в начале курса розувастатина или при повышении его дозы возможно увеличение протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО); снижение дозы розувастатина или его отмена могут привести к уменьшению MHO (в данном случае требуется контроль MHO);
• эритромицин: С_mах розувастатина снижается на 30%, а AUC – на 20%, этот эффект вероятно связан с усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина;
• ингибиторы ВИЧ протеазы: механизм взаимодействия препаратов до конца не выяснен, однако при данной комбинации возможно значительное увеличение экспозиции розувастатина; при сочетанном приеме 20 мг розувастатина с препаратом, содержащим 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира, C_max розувастатина возрастала в 5 раз, а AUC _(0-24) – в 2 раза (назначать Розулип ВИЧ-инфицированным больным, получающим ингибиторы протеазы, не рекомендуется);
• эзетимиб: не наблюдалось изменение AUC и С_mах у обоих лекарственных средств, но нельзя исключить их возможное фармакодинамическое взаимодействие, приводящее к развитию побочных реакций;
• антациды (суспензии, включающие алюминия и магния гидроксид): С_mах розувастатина в плазме снижается приблизительно на 50%; выраженность данного эффекта ослабевает при приеме суспензии антацидов спустя 2 часа после приема Розулипа; клиническое значение этого взаимодействия не было изучено;
• гормонозаместительная терапия (ЗГТ)/пероральные контрацептивы: AUC этинилэстрадиола и норгестрела увеличивается на 26 и 34% соответственно; данный эффект следует учитывать, подбирая дозы пероральных контрацептивов; сведения по комбинированному использованию розувастатина и ЗГТ отсутствуют, поэтому исключить подобное увеличение AUC и при данном сочетании нельзя, однако в ходе клинических исследований подобная комбинация не приводила к появлению негативных реакций;
• дигоксин: клинически значимое взаимодействие маловероятно.

Розувастатин не относится ни к ингибиторам, ни к индукторам изоферментов цитохрома P₄₅₀. Клинически значимого взаимодействия при комбинации Розулипа с кетоконазолом (ингибитор CYP 2A6 и CYP 3A4) или флуконазолом (ингибитор CYP 2C9 и CYP 3A4) не отмечалось. При одновременном использовании итраконазола (ингибитор CYP 3A4) и розувастатина AUC последнего возрастала на 28% (клинического значения не имеет). Отсюда следует, что взаимодействия розувастатина, вызванного метаболизмом цитохрома P₄₅₀, не ожидается.

Аналоги

Аналогами Розулипа являются: Крестор, Розистарк, Роксера, Розувастатин-СЗ, Акорта, Розувастатин, Мертенил, Сувардио, Розукард, Розувастатин Канон, Тевастор, Розарт, Рустор.

Сроки и условия хранения

Хранить в местах, недоступных для детей, при температуре не превышающей 30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Розулипе

Согласно немногочисленным отзывам, Розулип эффективно снижает повышенный уровень Хс в крови, тем самым понижая риск развития атеросклероза и сердечно-сосудистых нарушений. Однако для достижения хороших результатов терапии пациенты, получавшие препарат, рекомендуют также поддерживать нужный уровень физической активности и обязательно придерживаться соответствующей диеты.

К недостаткам гиполипидемического препарата относят большой перечень противопоказаний и развитие побочных эффектов, главным образом тошноты и изжоги. Также многие пациенты выражают недовольство достаточно высокой стоимостью Розулипа.

Цена на Розулип в аптеках

Цена на Розулип может в среднем составлять (упаковка, содержащая 28 таблеток):

• по 5 мг: 295–490 рублей;
• по 10 мг: 460–760 рублей;
• по 20 мг: 740– 1120 рублей.