Меню НеБолеем.net
НеБолеем Медицина и здоровье

Воспользуйтесь поиском по сайту:

Сорафениб

Латинское название: Sorafenib

Код ATX: L01XE05

Действующее вещество: сорафениб (Sorafenib)

Производитель: АО «Фармасинтез-Норд» (Россия); АО «Фармасинтез» (Россия)

Актуализация описания и фото: 03.01.2020

Сорафениб – таргетный противоопухолевый препарат, ингибитор клеточной пролиферации и ангиогенеза.

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые, оболочка и ядро желтого цвета (в контурных ячейковых упаковках по 7 шт., в картонной пачке 4 или 8 упаковок; в контурных ячейковых упаковках по 10 шт., в картонной пачке 3 или 6 упаковок; в полимерных банках по 28, 30, 56, 60, 112, 120 или 240 шт., в картонной пачке 1 банка и инструкция по применению Сорафениба).

В 1 таблетке содержится:

  • действующее вещество: сорафениба геми-тозилат моногидрат – 245 мг, что эквивалентно 200 мг сорафениба;
  • вспомогательные компоненты: кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза Е15, магния стеарат;
  • пленочная оболочка: макрогол 4000, гипромеллоза Е15, титана диоксид, краситель железа оксид желтый.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Сорафениб – противоопухолевый препарат направленного действия, его клиническая эффективность в подавлении роста опухоли подтверждена при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, печеночно-клеточного и почечно-клеточного рака.

Активное вещество препарата – сорафениб, являясь мультикиназным ингибитором, in vitro способствует уменьшению пролиферации опухолевых клеток.

Установлено, что сорафениб ингибирует как внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF, мутантная киназа BRAF), так и киназы, расположенные на поверхности клетки. В перечень киназ клеточной поверхности входят VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, KIT, FLT-3, RET и PDGFR-β. Предполагается, что некоторые из перечисленных киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза.

Фармакокинетика

После перорального приема сорафениба его максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается приблизительно через 3 ч. Одновременный прием пищи с умеренным содержанием жира на биодоступность сорафениба практически не влияет. Но если в пище высокая концентрация липидов, то биодоступность препарата снижается примерно на 29% в сравнении с приемом натощак. Когда доза препарата превышает 400 мг 2 раза в день, средние показатели Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация – время») увеличиваются непропорционально. Средняя относительная биодоступность – 38–49%.

Связывание с белками плазмы крови – 99,5%.

Для достижения равновесной концентрации сорафениба в плазме требуется 7 дней, отношение максимальной и минимальной концентрации составляет менее 2.

При приеме повторных доз сорафениба в течение 7 дней наблюдается увеличение его накопления в 2,5–7 раз по сравнению с приемом однократной дозы.

Метаболизируется сорафениб главным образом в печени путем окисления с участием изофермента CYP3A4 и глюкуронирования, опосредованного ферментом UGT1A9. Реабсорбции неконъюгированного лекарственного средства способствует бактериальная глюкуронидаза, благодаря ее активности конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте.

При одновременном применении неомицина средняя биодоступность сорафениба уменьшается до 54%, после достижения равновесного состояния на сорафениб приходится примерно 70–85%.

Из идентифицированных 8 метаболитов сорафениба, 5 из которых обнаружены в плазме. Основным метаболитом сорафениба, циркулирующим в плазме, является пиридин N-оксид. In vitro он составляет приблизительно 9–16% и обладает аналогичной сорафенибу активностью.

Период полувыведения – приблизительно 25–48 ч.

После приема внутрь раствора сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней из организма экскретируется 96% от принятой дозы, из них через кишечник выводится – 77%, через почки в форме глюкуронидов – 19%. В кале в неизмененном виде определяется до 51% принятой дозы сорафениба.

Пол и возраст пациента на фармакокинетику препарата не влияют.

Эффективность и безопасность применения противоопухолевого препарата Сорафениб у детей не установлена.

На фоне приема препарата в дозе 400 мг 2 раза в день фармакокинетику сорафениба в равновесном состоянии изучали у больных печеночно-клеточным раком, почечно-клеточным раком и раком щитовидной железы. Высокая вариабельность экспозиции наблюдалась у всех видов опухолей.

При легкой [клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин], среднетяжелой (КК 30–50 мл/мин) или тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенях почечной недостаточности, в случае отсутствия необходимости в гемодиализе, фармакокинетика сорафениба не изменяется, поэтому нет потребности в понижении дозы препарата.

При легкой и среднетяжелой степени печеночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлда – Пью) у больных печеночно-клеточным раком или без него фармакокинетические параметры сорафениба аналогичны таковым у больных с нормальной печеночной функцией.

При тяжелой степени печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлда – Пью) сведения о фармакокинетике сорафениба отсутствуют.

Показания к применению

  • печеночно-клеточный рак;
  • метастатический почечно-клеточный рак;
  • местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Противопоказания

Абсолютные:

  • период беременности;
  • грудное вскармливание;
  • детский возраст;
  • гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Сорафениб для лечения пациентов с кожными патологиями, повышенной кровоточивостью или кровотечениями в анамнезе, артериальной гипертензией, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда в анамнезе, текущим удлинением интервала QTc, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, нарушениями электролитного баланса (включая гипокалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию); при одновременном лечении высокими дозами антрациклинов, антиаритмическими или другими лекарственными средствами, способствующими удлинению интервала QT; в комбинации с доцетакселом, иринотеканом и другими препаратами, метаболизм которых преимущественно связан с участием UGT1A1.

Сорафениб, инструкция по применению: способ и дозировка

Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача с опытом применения противоопухолевых препаратов.

Таблетки Сорафениб принимают внутрь, проглатывая целиком и запивая 200 мл воды. Прием препарата можно производить как в перерывах между едой, так и во время приема пищи с низким или умеренным содержанием жира.

Рекомендованное дозирование: по 400 мг (2 шт.) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения врач определяет индивидуально, прием препарата прекращают при отсутствии клинической эффективности или появлении неприемлемых токсических эффектов сорафениба.

При появлении нежелательных лекарственных реакций необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или временном прекращении терапии.

При развитии кожной токсичности у больных печеночно-клеточным раком и метастатическим почечно-клеточным раком дозу рекомендуется титровать в сторону уменьшения с учетом степени и эпизода кожной токсичности:

  • I степень токсичности (безболезненная отечность, онемение, парестезия, дизестезия, появление в ладонях или ступнях эритемы или ощущения дискомфорта, не препятствующие нормальной активности пациента): для любого по счету эпизода – применение препарата продолжают одновременно с местной симптоматической терапией;
  • II степень токсичности (отечность и эритема ладоней или ступней, сопровождающиеся ощущением дискомфорта и/или болью, ограничивающие нормальную активность пациента): первый эпизод – прежнее лечение следует сопровождать местной симптоматической терапией. При отсутствии улучшения кожной симптоматики в течение 7 дней или появлении второго-третьего эпизода – необходимо прекратить терапию до момента купирования кожной токсичности или снижения ее выраженности до I степени токсичности. Возобновлять лечение рекомендуется с приема препарата в дозе 400 мг 1 раз в день или 400 мг 1 раз в 2 дня. Четвертый эпизод – применение сорафениба немедленно прекращают;
  • III степень токсичности (значительный дискомфорт, волдыри, изъязвления, влажная десквамация или выраженная боль в ладонях/ступнях, которые не позволяю пациенту обслуживать себя или выполнять профессиональные обязанности): первый-второй эпизод – терапию приостанавливают до тех пор, пока не купируется кожная токсичность или ее уровень не станет соответствовать I степени токсичности. Возобновлять лечение рекомендуется с приема препарата в дозе 400 мг 1 раз в день или 400 мг 1 раз в 2 дня. Третий эпизод – следует немедленно прекратить терапию препаратом.

При необходимости уменьшения дозы для больных с дифференцированным раком щитовидной железы требуется соблюдение следующих рекомендаций:

  • 1-е понижение дозы: 600 мг (400 мг и 200 мг с интервалом 12 ч);
  • 2-е понижение дозы: 400 мг (по 200 мг 2 раза в день);
  • 3-е понижение дозы: 200 мг (200 мг 1 раз в день).

После уменьшения выраженности побочных реакций, за исключением гематологических, доза препарата может быть повышена.

При развитии кожной токсичности у больных с дифференцированным раком щитовидной железы дозу рекомендуется понижать с учетом степени и эпизода кожной токсичности:

  • I степень токсичности (онемение, безболезненная отечность, парестезия, дизестезия, появление в ладонях или ступнях эритемы или ощущения дискомфорта, не препятствующих нормальной активности пациента): для любого по счету эпизода – применение препарата продолжают на фоне одновременного проведения местной симптоматической терапии;
  • II степень токсичности (отечность и эритема ладоней или ступней, сопровождающиеся ощущением дискомфорта и/или болью, ограничивающие нормальную активность пациента): первый эпизод – лечение продолжают в суточной дозе препарата 600 мг (400 мг и 200 мг с интервалом 12 ч), сопровождая его местной симптоматической терапией. При отсутствии улучшения кожной симптоматики в течение 7 дней или появлении второго-третьего эпизода – необходимо временно прекратить прием таблеток. Возобновить лечение следует после купирования кожной токсичности или снижения уровня ее выраженности до I степени токсичности. Возобновлять лечение рекомендуется с приема препарата в дозе 600 мг (400 мг и 200 мг с интервалом 12 ч). Четвертый эпизод – применение сорафениба немедленно прекращают;
  • III степень токсичности (значительный дискомфорт, волдыри, изъязвления, влажная десквамация или выраженная боль в ладонях или ступнях, которые не позволяю пациенту обслуживать себя или выполнять профессиональные обязанности): первый-второй эпизод – терапию приостанавливают до тех пор, пока не купируется кожная токсичность или ее уровень не станет соответствовать I степени токсичности. Возобновлять лечение после первого эпизода рекомендуется с приема препарата в суточной дозе 600 мг (400 мг и 200 мг с интервалом 12 ч), после второго эпизода – 400 мг (по 200 мг 2 раза в день). Третий эпизод – прием таблеток следует немедленно прекратить.

Если на фоне приема препарата в пониженной дозе в течение 28 дней не наблюдается превышения I степени кожной токсичности, то возможно повышение дозы на один дозовый уровень.

При лечении больных с нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлда – Пью), почечной недостаточностью легкой, среднетяжелой или тяжелой степенью (без гемодиализа) и в возрасте старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Применение препарата у пациентов с риском развития нарушения функции почек необходимо сопровождать мониторингом водно-электролитного баланса.

Побочные действия

  • со стороны системы гемопоэза: очень часто – лимфопения; часто – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения;
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – кровоизлияние в головной мозг, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, кровотечения из дыхательных путей и другие виды кровотечений (в том числе с угрожающими жизни последствиями или летальным исходом), приливы, повышение АД (артериальное давление); часто – хроническая сердечная недостаточность, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда (в том числе с угрожающими жизни последствиями или летальным исходом); нечасто – гипертонический криз (в том числе с угрожающими жизни последствиями или летальным исходом); редко – удлинение интервала QT;
  • со стороны дыхательной системы: часто – дисфония, ринорея; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, воспаление легких, пневмонит, лучевой пневмонит, интерстициальная пневмония, пульмонит и другие сходные с интерстициальными заболеваниями легких явления (в том числе с угрожающими жизни последствиями или летальным исходом);
  • со стороны кожи и кожных придатков: очень часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция; часто – шелушение кожи, эксфолиативный дерматит, гиперкератоз, акне, фолликулит, кератоакантома или плоскоклеточный рак кожи; нечасто – мультиформная эритема, экзема; частота не установлена – возвратный лучевой дерматит, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в том числе с угрожающими жизни последствиями или летальным исходом);
  • со стороны системы пищеварения: очень часто – тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор; часто – стоматит, сухость слизистой оболочки рта, глоссодиния, дисфагия, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто – гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта (в том числе с угрожающими жизни последствиями или летальным исходом), холецистит, холангит, желтуха, повышение концентрации билирубина; редко – лекарственный гепатит (в том числе с последствиями, которые угрожают жизни или летальным исходом);
  • со стороны нервной системы: часто – дисгевзия, периферическая сенсорная нейропатия; нечасто – синдром задней обратимой энцефалопатии, включая случаи угрожающие жизни вплоть до летального исхода;
  • нарушения психики: часто – депрессия;
  • со стороны органа слуха: часто – звон в ушах;
  • со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; часто – мышечные спазмы, миалгия; частота не установлена – некроз челюсти, рабдомиолиз;
  • со стороны мочеполового аппарата: часто – протеинурия, почечная недостаточность; редко – нефротический синдром;
  • со стороны репродуктивной системы: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия;
  • со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз; нечасто – гипертиреоз;
  • со стороны иммунной системы: нечасто – кожные реакции, крапивница и другие реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции; частота не установлена – ангионевротический отек;
  • лабораторные показатели: очень часто – повышение активности липазы и амилазы, гипофосфатемия; часто – транзиторное повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия; нечасто – транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, дегидратация, отклонение от нормального значения протромбина и МНО (международного нормализованного отношения);
  • прочие: очень часто – повышение температуры тела, значительная утомляемость, головная боль, болевой синдром различной локализации (включая ротовую полость, живот, кости, область опухоли), инфекции, понижение веса тела; часто – гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек, астения.

Передозировка

Симптомы передозировки сорафениба: выраженная диарея, кожные аллергические реакции, усиление других побочных явлений.

Поскольку специфического антидота у препарата нет, показано проведение симптоматической терапии.

Особые указания

В течение всего периода применения Сорафениба пациентам необходимо время от времени проводить контроль показателей периферической крови (включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу).

Наиболее часто на фоне приема препарата наблюдаются нежелательные кожные токсические ответы в виде сыпи и реакций в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия). В большинстве случаев они возникают в период первых шести недель терапии и, как правило, имеют I–II степень тяжести.

Результаты клинических исследований указывают на то, что у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы чаще, чем у больных почечно-клеточным раком или печеночно-клеточным раком, наблюдаются такие нежелательные явления, как повышение температуры тела, диарея, алопеция, понижение веса тела, гипокальциемия, кератоакантома или плоскоклеточный рак кожи, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Следует учитывать, что при дифференцированном раке щитовидной железы, особенно у больных с гипопаратиреозом в анамнезе, более часто отмечаются тяжелые проявления гипокальциемии. У этой категории пациентов рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови.

Существует риск повышения частоты артериальной гипертензии, которая обычно носит легкий или умеренный характер и наблюдается в начале лечения. Поэтому пациентам должно быть рекомендовано регулярно контролировать АД, для чего использовать стандартные антигипертензивные препараты. Если на фоне проведения адекватной антигипертензивной терапии появляется тяжелая или стойкая артериальная гипертензия или развивается гипертонический криз, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.

В случае появления любого кровотечения, которое требует медицинского вмешательства, прием препарата рекомендуется прекратить. В связи с потенциальным риском развития кровотечения при дифференцированном раке щитовидной железы, перед назначением сорафениба пациенты нуждаются в проведении местного лечения опухолевых инфильтратов пищевода, трахеи и бронхов.

Перед проведением плановой хирургической операции рекомендуется временно отменить прием таблеток, возобновить его можно после клинической оценки адекватности процесса заживления раны.

При возникновении на фоне приема Сорафениба ишемии и/или инфаркта миокарда следует принять решение о временной или полной отмене препарата. В связи с повышением риска развития желудочковых аритмий, обусловленным удлинением интервала QT, рекомендуется периодически проводить электрокардиографию и контроль концентрации электролитов (калий, магний, кальций) у больных с текущим удлинением интервала QTc или предрасположенных к его развитию.

При прободении желудочно-кишечного тракта прием таблеток немедленно прекращают.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период применения Сорафениба при управлении транспортными средствами или сложными механизмами пациентам рекомендуется соблюдать осторожность, учитывая профиль побочных действий препарата.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Сорафениба в период беременности и вскармливания грудью.

Женщинам, принимающим препарат, требуется избегать зачатия в период лечения и в течение 2 недель после прекращения приема сорафениба.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность применения противоопухолевого препарата у детей не установлена, поэтому противопоказано его назначение этой категории больных.

При нарушениях функции почек

При лечении больных с почечной недостаточностью легкой, среднетяжелой или тяжелой степени (без необходимости в применении гемодиализа) коррекция дозы не требуется.

Применение препарата у пациентов с риском развития нарушения функции почек необходимо сопровождать мониторингом водно-электролитного баланса.

При нарушениях функции печени

При лечении больных с нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлда – Пью) возможно усиление действия препарата.

Применение в пожилом возрасте

Больным в возрасте старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с препаратом Сорафениб:

  • рифампицин, фенитоин, средства с экстрактом травы зверобоя, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон: сочетание с каждым из перечисленных или других препаратов, индуцирующих активность CYP3A4, может способствовать увеличению метаболизма сорафениба и понижению его концентрации в организме. На фоне продолжительной терапии с рифампицином AUC сорафениба в среднем уменьшается на 37%;
  • препараты, ингибирующие активность цитохрома CYP3A4: маловероятно фармакокинетическое взаимодействие при сочетании сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4;
  • варфарин: хотя сочетание с варфарином не приводит к изменению средних значений протромбинового времени и МНО, тем не менее, необходимо регулярно определять МНО, протромбиновое время и выявлять клинические признаки кровоточивости;
  • мидазолам, декстрометорфан, омепразол: уровень экспозиции перечисленных препаратов не меняется, исходя из этого можно предположить, что сорафениб не влияет на субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450, включая CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19;
  • паклитаксел: в связи с увеличением, а не уменьшением экспозиции активного метаболита паклитаксела (6-ОН-паклитаксела), образующегося под влиянием изофермента CYP2C8, высока вероятность, что in vivo сорафениб не является ингибитором CYP2C8;
  • циклофосфамид: наблюдается незначительное понижение экспозиции циклофосфамида, но системная экспозиция его активного метаболита (4-ОН-циклофосфамида), образующегося преимущественно с помощью изофермента CYP2B6, остается неизменной, это может свидетельствовать о том, что in vivo сорафениб не ингибирует CYP2B6;
  • другие противоопухолевые препараты (например, гемцитабин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, циклофосфамид): комбинация с указанными лекарственными средствами не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику сорафениба, поэтому отсутствует потребность в коррекции дозы;
  • капецитабин в дозе 750–1050 мг на 1 м2 поверхности тела 2 раза в день первые 2 недели 3-недельного курса: комбинированное применение с сорафенибом в дозе 200 или 400 мг 2 раза в день (без перерыва в приеме), не вызывает существенных изменений в экспозиции последнего, но AUC капецитабина и его метаболита (фторурацила) увеличивается на 15–50% и 0–52% соответственно, клиническое значение этого небольшого или умеренного роста остается неизвестным;
  • доцетаксел: следует соблюдать осторожность при комбинации сорафениба (в дозе 200 мг или 400 мг 2 раза в день со 2-го по 19-й день в течение 3-недельного цикла) с интервалом 3 дня до и после назначения однократного приема доцетаксела в дозе по 75 или 100 мг на 1 м2 поверхности тела с интервалом в 3 недели, в связи с тем, что на фоне данного сочетания наблюдается увеличение AUC (36–80%) и Cmax (16-32%) доцетаксела;
  • неомицин: комплексная терапия с антибактериальным средством для эрадикации желудочно-кишечной флоры способствует снижению экспозиции и средней биодоступности сорафениба.

Аналоги

Аналогами Сорафениба являются Сорафениб-натив, Сораниб, Нексавар.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей.

Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Сорафенибе

Препарат прошел государственную регистрацию менее двух лет тому, поэтому отзывы о Сорафенибе от пациентов встречаются крайне редко, и они мало информативны.

В исследованиях специалистов в области изучения диссеминированного почечно-клеточного рака (ПКР) отмечается, что до недавнего времени для его терапии применяли только цитокины, эффективность которых составляла всего 15%. При этом развивались серьезные побочные эффекты. В последние годы ситуация изменилась, появились принципиально новые таргетные вещества, целенаправленно блокирующие определенные звенья опухолевого патогенеза. Первым из них, одобренным управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA), для лечения метастатического рака почки, стал сорафениб, в составе препарата компании Байер, под торговым наименованием Нексавар.

В многоступенчатом процессе подготовки к регистрации сорафениба, в т. ч. при проведении многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования, при участии 903 пациентов с распространенным ПКР, были окончательно подтверждены эффективность, безопасность и переносимость данного лекарственного вещества.

Цена на Сорафениб в аптеках

Цена на Сорафениб, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг, может составлять: 28 шт. в упаковке – от 25 928 руб., 56 шт. в упаковке – от 51 856 руб., 112шт. в упаковке – от 103 712 руб.

Анна Козлова
Анна Козлова Медицинский журналист Об авторе

Образование: Ростовский государственный медицинский университет, специальность "Лечебное дело".

Информация о препарате является обобщенной, предоставляется в ознакомительных целях и не заменяет официальную инструкцию. Самолечение опасно для здоровья!

Поделиться:
 
Оцените статью: 4.4166666666667 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Рейтинг: 4 (6 голосов)
 
Знаете ли вы, что:

Согласно исследованиям ВОЗ ежедневный получасовой разговор по мобильному телефону увеличивает вероятность развития опухоли мозга на 40%.

Свечи при климаксе от сухости и для восстановления микрофлоры Свечи при климаксе от сухости и для восстановления микрофлоры

Климакс приносит в жизнь женщины немало изменений. Угасание репродуктивной функции сопровождается неприятными симптомами, причиной которой является снижение эст...

Читайте также