Вотриент

Вотриент – противоопухолевое лекарственное средство для приема внутрь, ингибитор тирозинкиназы.

Форма выпуска и состав

Вотриент выпускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой:

• 200 мг: розовые, капсуловидной формы, с гравировкой на одной стороне GS JT (по 30 шт. или 90 шт. в полиэтиленовых флаконах, укупоренных крышкой с защитой от детей, покрытой полиэтиленовой пленкой и фольгой, в картонной пачке 1 флакон);
• 400 мг: белые, капсуловидной формы, с гравировкой на одной стороне GS UHL (по 30 шт. или 60 шт. в полиэтиленовых флаконах, укупоренных крышкой с защитой от детей, покрытой полиэтиленовой пленкой и фольгой, в картонной пачке 1 флакон).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: пазопаниба гидрохлорид – 216,7 или 433,4 мг (в пересчете на пазопаниб – 200 или 400 мг);
• вспомогательные компоненты: магния стеарат, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая;
• пленочная оболочка (200/400 мг): Opadry розовый YS-1-14762-A (титана диоксид, гипромеллоза, полисорбат 80, макрогол 4000, краситель железа оксид красный)/Opadry белый YS-1-7706-G (титана диоксид, гипромеллоза, полисорбат 80, макрогол 4000).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активным компонентом Вотриента является пазопаниб – ингибитор тирозинкиназы, противоопухолевое средство, активно влияющее на многие рецепторы-мишени. Пазопаниб способен связываться с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток. Значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) составляют, соответственно, 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л.

Пазопаниб ингибирует множество тирозинкиназ, включая тирозинкиназы рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора цитокина (Kit), рецептора эндотелиальных факторов роста-1, -2 и -3 (VEGFR-1, -2 и -3), трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms) и лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck).

In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, PDGFR-β и Kit, in vivo – VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.

При равновесных концентрациях пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления.

Фармакокинетика

После приема Вотриента внутрь пазопаниб всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальной концентрации (С_mах) достигает в среднем через 2–4 ч. При ежедневном приеме препарата отмечается 1-, 2-, 3-, 4-кратное увеличение площади под кривой «концентрация – время» (AUC). При ежедневном приеме пазопаниба в дозе 800 мг значения С_mах и AUC составили, соответственно, 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкМ) и 1,037 ч×мкг/мл. При увеличении дозы более 800 мг существенное увеличение С_mах и AUC не наблюдалось.

При приеме пазопаниба с пищей увеличивалась системная экспозиция. В случае приема препарата с пищей (как с низким, так и с высоким содержанием жира) отмечается примерно двукратное увеличение С_mах и AUC. В связи с этим Вотриент рекомендуется принимать минимум за 1 час до еды или через 2 часа после приема пищи.

Если принять 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки, происходит увеличение С_mах и AUC_(0-72) приблизительно вдвое, а также уменьшение время достижения максимальной концентрации (T_max) примерно на 1,5 ч по сравнению с приемом таблетки без нарушений целостности оболочки. Согласно данным этих исследований, степень абсорбции и биодоступность пазопаниба в случае измельчения таблетки увеличиваются. В связи с этим не следует измельчать таблетки Вотриент.

In vivo связь пазопаниба с белками плазмы крови составляла > 99% вне зависимости от концентрации в крови (10–100 мкг/мл).

Данные in vitro дают основание полагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Пазопаниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4, в малой степени – CYP2C8 и CYP1A2.

Из организма пазопаниб выводится медленно. После приема дозы 800 мг среднее значение периода полувыведения (T_1/2) – 30,9 ч. Основной путь выведения – через кишечник. Не более 4% полученной дозы выводится почками.

Выведение пазопаниба не зависит от клиренса креатинина (КК 30–150 мл/мин), поэтому нарушение почечной функции не должно влиять на системное воздействие препарата, соответственно коррекция дозы Вотриента для пациентов с КК ≥ 30 мл/мин не требуется.

При легких нарушениях печеночной функции [нормальная концентрация билирубина при любом повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), либо повышение концентрации билирубина до 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) при любом уровне АЛТ] после однократного приема дозы 800 мг 1 раз в сутки средние фармакокинетические значения пазопаниба (C_max – 30,9 мкг/мл, интервал – 12,5–47,3 и AUC_(0-24) – 841,8 мкг × ч/мл, интервал – 600,4–1078) примерно сопоставимы со средними аналогичными параметрами у пациентов с нормальной печеночной функцией (C_max – 49,4 мкг/мл, интервал – 17,1–85,7 и AUC_(0-24) – 888,2 мкг × ч/мл, интервал – 345,5–1482).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у больных с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина > 1,5 × до 3 × ВГН вне зависимости от уровня АЛТ) – 200 мг 1 раз в сутки. После приема Вотриента в дозе 200 мг 1 раз в сутки у пациентов с умеренными нарушениями функции почек средние значения AUC_(0-24) (350 мкг × ч/мл, интервал – 131,8–487,7) и C_max (22,4 мкг/мл, интервал – 6,4–32,9) составляли, соответственно, примерно 39% и 45% от средних аналогичных параметров у пациентов с нормальной функцией почек после приема Вотриента в дозе 800 мг 1 раз в сутки.

Данных о фармакокинетических параметрах пазопаниба у больных с тяжелыми нарушениями печеночной функции (концентрация общего билирубина > 3 × ВГН при любом уровне АЛТ) недостаточно, поэтому Вотриент не рекомендуется этой категории пациентов.

Показания к применению

Согласно инструкции, Вотриент применяют для терапии следующих заболеваний:

• распространенный почечно-клеточный рак;
• распространенная саркома мягких тканей (исключение – гастроинтестинальные стромальные опухоли и липосаркома) у пациентов, получавших химиотерапию ранее.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая почечная/печеночная недостаточность (недостаточно данных об эффективности и безопасности применения пазопаниба);
• период беременности и лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (недостаточно данных об эффективности и безопасности применения пазопаниба);
• гиперчувствительность к активному компоненту или вспомогательным веществам препарата.

Таблетки Вотриент принимают с осторожностью (относительные противопоказания) при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), цереброваскулярных заболеваниях, артериальных тромбозах, нарушениях функции щитовидной железы, повышенном риске кровотечений, заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т. ч. артериальной гипертензии, удлинении интервала QT, желудочковой тахикардии типа пируэт в анамнезе, а также у больных, принимающих антиаритмические препараты и средства, удлиняющие интервал QT).

Инструкция по применению Вотриента: способ и дозировка

Таблетки Вотриент принимают внутрь, проглатывая целиком, не разламывая и не разжевывая, соблюдая интервал с приемом пищи – не менее 1 часа до и 2-х часов после еды.

Рекомендуемый режим дозирования: 800 мг 1 раз в сутки; восполнять пропущенные дозы не следует, если до следующего приема осталось меньше 12 часов.

В зависимости от индивидуальной переносимости суточную дозу Вотриента допускается снижать или повышать с шагом 200 мг для подбора оптимальной дозы, максимальная суточная доза при этом не должна превышать 800 мг.

Пациентам старше 65 лет не требуется коррекция дозы и частоты приема.

В связи с незначительным выведением пазопаниба и его метаболитов почками, клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата почечная недостаточность не оказывает. Поэтому при клиренсе креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин не требуется коррекция режима дозирования Вотриента. Опыт применения препарата при почечной недостаточности тяжелой степени и у больных, находящихся на гемо- или перитонеальном диализе, отсутствует, применять его у таких групп пациентов не рекомендуется.

При нарушениях функции печени безопасность применения и фармакокинетика пазопаниба полностью не определены. Легкая степень печеночной недостаточности, установленная по показаниям аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина, коррекции дозы Вотриента не требует. Пациентам со средней степенью печеночной недостаточности дозу Вотриента следует снизить до 200 мг в сутки. Недостаточно информации о лечении пазопанибом пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени [при концентрации общего билирубина в 3 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) независимо от уровня АЛТ], поэтому применять лекарственное средство у этой категории пациентов не рекомендуется.

Побочные действия

Нежелательные явления со стороны органов и систем по данным клинических исследований и постмаркетингового изучения действия Вотриента (очень часто – ≥ 1/10; часто – ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто – ≥ 1/1000 и < 1/100):

• желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): очень часто – тошнота/рвота, диарея, боль в животе, анорексия; часто – диспепсия; нечасто – образование свищей, перфорация ЖКТ;
• эндокринная система: часто – гипотиреоз;
• кроветворная и лимфатическая системы: очень часто – нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитопения;
• нервная система: очень часто – головная боль; часто – дисгевзия, преходящее нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака); нечасто – ишемический инсульт;
• сердечно-сосудистая система (ССС): очень часто – повышение артериального давления (АД); часто – удлинение интервала QT, ишемия миокарда; нечасто – аритмия типа пируэт, инфаркт миокарда и нарушения сердечной деятельности, включая хроническую сердечную недостаточность (ХСН) и снижение фракции выброса левого желудочка;
• кровотечения: часто – гематурия, носовое кровотечение; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, легочное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг;
• печень и желчевыводящие пути: очень часто – повышение активности печеночных ферментов АЛТ и ACT (аспартатаминотрансферазы), гипербилирубинемия; часто – печеночная недостаточность;
• почки и мочевыводящие пути: очень часто – повышение сывороточной концентрации креатинина; часто – протеинурия;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: очень часто – депигментация волос; часто – выпадение волос (алопеция), сыпь, депигментация кожи, ладонно-подошвенный синдром (пальмарно-плантарная эритродизестезия);
• лабораторные показатели: очень часто – повышение или снижение сывороточной концентрации глюкозы, снижение уровня фосфора, натрия, кальция, магния, повышение уровня калия и активности липазы;
• прочие реакции: очень часто – астения, повышенная утомляемость; часто – уменьшение массы тела, боли в груди.

Передозировка

Симптомами передозировки пазопаниба являются дозолимитирующие артериальная гипертензия 3 степени и токсичность/повышенная утомляемость 3 степени, наблюдающиеся у трети пациентов, принявших в сутки 1000 мг и 2000 мг пазопаниба соответственно, с возможным дальнейшим усилением вышеописанных нежелательных реакций.

Терапия состояния – симптоматическая, поскольку пазопаниб может выводиться только посредством гемодиализа, но в незначительной степени (из-за высокого уровня его связывания с белками плазмы крови).

Особые указания

Действие Вотриента на функцию печени

Вследствие применения пазопаниба регистрировались случаи нарушений функции печени с повышением концентрации билирубина и активности АЛТ, АСТ вплоть до летального исхода. В большинстве эпизодов происходило изолированное увеличение только активности АЛТ и ACT без одновременного повышения концентрации билирубина или активности щелочной фосфатазы.

Следует до назначения Вотриента и не менее одного раза в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) проводить мониторинг активности печеночных ферментов на протяжении минимум 4 месяцев в начале лечения, в дальнейшем также требуется периодический мониторинг. Данные рекомендации необходимо соблюдать пациентам с исходными значениями общего билирубина, превышающими ВГН не более чем в 1,5 раза и активностью АЛТ и ACT, превышающей ВГН в 2 раза и меньше.

Рекомендации по коррекции терапии при изменениях активности печеночных ферментов:

• изолированное повышение активности только АЛТ в 3–8 раз выше ВГН: можно продолжать терапию пазопанибом при условии еженедельного мониторинга показателей функции печени, пока активность АЛТ не будет снижена до I степени токсичности либо до исходного значения;
• изолированное повышение активности АЛТ > 8 ВГН: следует прервать терапию, пока активность АЛТ не будет снижена до I степени токсичности либо до исходного значения; в случае превышения потенциальной пользы возобновления приема пазопаниба над риском развития гепатотоксичности лечение может быть возобновлено со снижением дозы до 400 мг в сутки с условием еженедельного мониторинга показателей функции печени на протяжении 8 недель; при повторном повышении активности АЛТ > 3 ВГН вследствие продолжения терапии пазопанибом, его следует отменить полностью;
• повышение активности АЛТ > 3 ВГН и одновременное повышение концентрации билирубина > 2 ВГН: пазопаниб следует отменить полностью.

Прием пазопаниба в комбинации со симвастатином увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

Пациентам с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой степени Вотриент назначают в дозе 800 мг/сутки, а пациентам с умеренной печеночной недостаточностью начальную дозу пазопаниба снижают до 200 мг/сутки, других рекомендаций по дополнительной коррекции дозы в настоящее время не выработано.

Действие Вотриента на другие состояния/заболевания

• артериальная гипертензия: возможно повышение АД (вплоть до гипертонического криза), поэтому до приема пазопаниба нужно обеспечить адекватный контроль АД и далее проводить мониторинг давления и, в случае необходимости, гипотензивную терапию. Повышение систолического давления более 150 мм. рт. ст. или диастолического – более чем на 100 мм. рт. ст. в начале курса терапии наблюдается в 39% случаев на 9 день и в 88% случаев на протяжении первых 18 недель. При резистентной гипертензии (несмотря на проводимое гипотензивное лечение) дозу пазопаниба уменьшают, а при тяжелой артериальной гипертензии, нечувствительной к гипотензивным препаратам, или в случае появления симптомов гипертонического криза, прием Вотриента прекращают;
• удлинение интервала QT, желудочковая пируэт-тахикардия: у пациентов с данными в анамнезе об удлинении интервала QT и желудочковой тахикардии типа пируэт, принимающих антиаритмические и другие средства для удлинения интервала QT, у пациентов с сердечными патологиями, которые могут усугубляться нарушениями ритма, пазопаниб рекомендуется применять в условиях периодического мониторинга электрокардиограммы (ЭКГ) и концентрации электролитов (магний, кальций, калий);
• артериальный тромбоз: есть данные об инфаркте миокарда, стенокардии, ишемическом инсульте и преходящей ишемии головного мозга (вплоть до летального исхода) при проведении терапии Вотриентом; пазопаниб с осторожностью должен назначаться пациентам при повышенном риске возникновения артериального тромбоза либо с артериальным тромбозом в анамнезе, и только после тщательной оценки соотношения пользы от терапии препаратом с вероятностью появления таких побочных эффектов;
• кровотечения: поскольку при применении Вотриента были отмечены случаи кровотечений (вплоть до летального исхода), пациентам с эпизодами кровохарканья, внутричерепными или желудочно-кишечными кровотечениями в течение последних 6 месяцев пазопаниб назначают с осторожностью;
• образование свищей, перфорация ЖКТ: сообщалось о случаях с летальным исходом вследствие перфорации ЖКТ и формирования свищей, в связи с чем пациентам со склонностью к побочным реакциям со стороны ЖКТ пазопаниб должен назначаться с осторожностью;
• заживление ран: не проводились специальные исследования по влиянию пазопаниба на заживление ран, но учитывая способность ингибиторов рецепторов ростового фактора эндотелия сосудов (VEGFR) ухудшать заживление, следует отменить пазопаниб минимум за 1 неделю до проведения планового оперативного вмешательства; возобновление терапии после операции начинают на основании оценки адекватности заживления послеоперационных ран; в случае расхождения краев раны прием пазопаниба прекращают;
• гипотиреоз: рекомендуется проводить профилактическое исследование функции щитовидной железы;
• протеинурия: на фоне терапии Вотриентом отмечались случаи появления протеинурии, поэтому следует периодически проверять наличие белка в моче, а при развитии почечного синдрома прекратить прием.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Данные показатели не изучались, но учитывая фармакологические свойства Вотриента, такого рода влияние не ожидается. Однако, управляя автотранспортом и выполняя другие потенциально опасные виды работ, требуется принимать во внимание профиль побочного действия пазопаниба и общее состояние больного.

Применение при беременности и лактации

Вотриент противопоказано применять женщинам, которые вынашивают ребенка или кормят грудью.

Применение в детском возрасте

Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности пазопаниба у детей Вотриент не применяется в педиатрии.

При нарушениях функции почек

Клиренс креатинина не влияет на выведения пазопаниба, поэтому пациентам с КК ≥ 30 мл/мин не нужно корректировать режим дозирования Вотриента.

Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и больных, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, отсутствует. В связи с этим Вотриент не рекомендуется этой категории пациентов.

При нарушениях функции печени

Фармакокинетика пазопаниба и безопасность его применения при наличии сопутствующих нарушений функции печени полностью не установлены. При легких нарушениях печеночной функции, установленных по значениям билирубина и АЛТ, коррекция дозы не требуется. При печеночной недостаточности средней степени суточную дозу Вотриента уменьшают до 200 мг.

Информации о применении препарата при тяжелой печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина > 3 × ВГН при любом уровне АЛТ) недостаточно. В связи с этим Вотриент не рекомендуется назначать таким пациентам.

Применение в пожилом возрасте

Нет необходимости корректировать режим дозирования Вотриента пациентам пожилого возраста (от 65 лет).

Лекарственное взаимодействие

В связи с высокой фармакологической активностью пазопаниба только лечащий врач может дать рекомендации по совместному применению Вотриента с другими лекарственными веществами/препаратами.

Прием грейпфрутового сока может привести к увеличению концентрации пазопаниба, а насыщенная или бедная жирами пища примерно в 2 раза увеличивает значения AUC и С_mах препарата.

Возможные реакции взаимодействия при одновременном применении Вотриента с другими лекарственными веществами/средствами:

• лекарственные препараты, которые повышают рН желудочного сока: биодоступность пазопаниба (AUC и C_max) снижается примерно на 40%, поэтому сочетанного применения препаратов следует избегать. Если необходимо одновременное назначение ингибитора протонной помпы (ИПП), рекомендуется принимать пазопаниб 1 раз в сутки вместе с ИПП вне приема пищи. Если одновременно нужно назначение антагониста Н₂-рецепторов, следует принимать пазопаниб вне приема пищи минимум за 2 часа до приема антагониста Н₂-рецепторов или через 10 часов после его приема. При совместном применении антацидов короткого действия пазопаниб нужно принимать минимум за 1 час до их приема или через 2 часа после;
• симвастатин: увеличивается частота повышения активности АЛТ. Если это произошло, следует отменить симвастатин и выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба. Данных для оценки риска одновременного с пазопанибом применения альтернативных статинов недостаточно;
• лекарственные препараты, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1: возможно повышение их концентрации;
• субстраты цитохрома Р₄₅₀: при одновременном применении кофеина (субстрата СYP1А2), омепразола (субстрата CYP2C19), варфарина (субстрата CYP2C9) не отмечено значимого лекарственного взаимодействия, мидазолама (субстрата CYP3A4) – наблюдается увеличение его средних значений С_mах и AUC примерно на 30%, декстрометорфана (субстрата CYP2D6) – на 33–64% повышается соотношение концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче, паклитаксела (субстрата CYP3A4 и CYP2C8) – повышаются значения С_mах и AUC на 31% и 26% соответственно. Не рекомендуется одновременное применение Вотриента с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP 2D6, CYP 2C8, обладающими узким терапевтическим диапазоном;
• индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4: возможно изменение метаболизма пазопаниба;
• индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин): возможно уменьшение плазменной концентрации пазопаниба;
• мощные P-gp или BCRP индукторы: возможно изменение экспозиции и распределения пазопаниба, в том числе в центральной нервной системе. Рекомендуется выбирать альтернативные препараты без или с минимальной активностью в отношении изофермента CYP3A4;
• ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP: значительно повышаются значения AUC и C_max пазопаниба. После снижения суточной дозы пазопаниба до 400 мг при одновременном приеме мощного ингибитора изофермента CYP3A4 и Р-gp кетоконазола у большинства пациентов величины экспозиции аналогичны таковым у больных, принимающих только пазопаниб в суточной дозе 800 мг. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции к пазопанибу может быть более значительной, чем у больных, получающих только пазопаниб в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Сочетанное применение других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как индинавир, кларитромицин, телитромицин, нелфинавир, атазанавир, вориконазол, ритонавир, нефазодон, итраконазол, саквинавир) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. В связи с этим рекомендуется избегать одновременного применения Вотриента и мощных ингибиторов CYP3A4. Если же приемлемая альтернатива мощному ингибитору CYP3A4 отсутствует, суточную дозу пазопаниба следует снижать до 400 мг. Если возникают побочные эффекты, необходимо рассмотреть возможность дальнейшего снижения дозы Вотриента. Следует избегать одновременного назначения мощных ингибиторов P-gp либо использовать альтернативные лекарственные средства без или с минимальным ингибирующим действием на P-gp.

Аналоги

Аналогами Вотриента являются следующие препараты, относящиеся к той же фармакологической группе (ингибитор протеинтирозинкиназы, противоопухолевое средство): Албитиниб, Афинитор, Босулиф, Варгатеф, Генфатиниб, Глемихиб, Гиотриф, Гистамель, Гливек, Дазатиниб-натив, Джакави, Имаглив, Иглиб, Иматиб, Капрелса, Мекинист, Неопакс, Спрайсел, Тайверб, Тарцева, Торизел, Эрлотиниб и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Вотриенте

Учитывая показания, по которым применяется препарат, отзывов о Вотриенте на форумах и специализированных медицинских сайтах практически нет. В отдельных сообщениях родственники пациентов пишут как о высокой действенности этого противоопухолевого средства (что проявляется уменьшением размера опухоли и болевого синдрома), так и об отсутствии эффекта. Отмечают очень высокую стоимость Вотриента, которая в случае отсутствия бесплатного предписания не по карману многим пациентам.

Цена на Вотриент в аптеках

Средние цены Вотриента: покрытые оболочкой таблетки по 200 мг – 105 000–108 000 руб. за упаковку из 90 шт., по 400 мг – 88 900–122 900 руб. за упаковку из 60 шт.