Иматиниб

Иматиниб – противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Форма выпуска и состав

Иматиниб выпускают в следующих лекарственных формах:

• таблетки, покрытые оболочкой/пленочной оболочкой: 50 мг – двояковыпуклые круглые от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, на одной из сторон с гравировкой «50»; 100 мг – круглые, в зависимости от производителя: двояковыпуклые коричнево-розового цвета или от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, двояковыпуклые с гравировкой «100» на одной из сторон и риской на другой, или плоские с гравировкой «Н» с одной стороны и «19» с другой, и риской, разделяющей цифры «1» и «9»; 400 мг – в зависимости от производителя: двояковыпуклые, продолговатые коричнево-розового цвета или капсуловидные, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета с гравировкой «Н» с одной стороны и «20» с другой, с риской, разделяющей цифры «2» и «0» или с гравировкой «400» на одной стороне и риской на другой; ядро всех таблеток на поперечном разрезе от белого до бледно-желтого цвета (50 мг – по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, 3 упаковки в картонной пачке; 100 мг – по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, по 2 или 6 упаковок в картонной пачке; по 12 шт. в контурной ячейковой упаковке; 2, 3, 4, 8, 10 или 15 упаковок в картонной пачке; 100/400 мг – по 10 шт. в блистере, в картонной пачке 1, 2, 3, 5, 6 или 12 блистеров, в полимерной банке 10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120 или 180 шт.; 100 мг – по 90 шт. или 400 мг – по 30 шт. в контейнере из полиэтилена высокой плотности, 1 контейнер в картонной пачке);
• капсулы: твердые желатиновые, непрозрачные; 50 мг – №3, почти белого или белого цвета; 100 мг – в зависимости от производителя: размер №1, корпус и крышечка от желтого с оранжевым до желтого с коричневым оттенком цвета или размер №2, корпус и крышечка белого или синего цвета; содержимое капсул – уплотненная порошковая масса, порошок или смесь гранул и порошка от белого с бледно-желтым оттенком до светло-желтого с коричневым оттенком цвета (50 мг – по 10 шт. в блистере/контурной ячейковой упаковке, 2, 3, 4, 8, 10, 12 или 15 блистеров/упаковок в картонной пачке; по 24, 36, 48, 96, 120 и 180 шт. во флаконе или банке из полиэтилена, 1 флакон/банка в картонной пачке; 100 мг – по 10 шт. в блистере, 2, 3, 4, 8, 10, 12 или 15 блистеров в картонной пачке; по 6, 10 или 12 шт. в контурной ячейковой упаковке, 1–10, 12 или 18 упаковок в картонной пачке; по 24, 36, 48, 96, 120 и 180 шт. во флаконе, 10, 20, 24, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120 и 180 шт. в банке из полиэтилена, 1 флакон/банка в картонной пачке).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: иматиниб (в форме мезилата) – 50/100/400 мг;
• вспомогательные компоненты (в зависимости от производителя): 50/100/400 мг – повидон, гипролоза низкозамещенная, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат; 100/400 мг дополнительно – кроскармеллоза натрия, лактоза безводная, повидон К-30, кросповидон, тальк;
• оболочка/ пленочная оболочка (в зависимости от производителя): 50/100/400 мг – опадрай красный, опадрай желтый; 100/400 мг – опадрай желтый 03F82597 или пленочное покрытие Insta-Coat и оксид железа красный (Е 172).

В 1 капсуле содержатся:

• действующее вещество: иматиниб (в форме мезилата) – 50/100 мг;
• вспомогательные компоненты (в зависимости от производителя): кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая или (для 100 мг) лактоза безводная; дополнительно для 100 мг – кросповидон; повидон К-25;
• корпус и крышечка капсулы (в зависимости от производителя): желатин, титана диоксид (Е171); дополнительно – краситель железа оксид желтый (Е172) или (для 100 мг) кремния диоксид коллоидный, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, глицерол, натрия лаурилсульфат, краситель бриллиантовый голубой, бронопол, вода.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб проявляет селективно подавляющее действие по отношению к ферменту Всr-Abl-тирозинкиназе, образующейся при объединении участка гена Вcг (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson). Вещество избирательно ингибирует на клеточном уровне пролиферацию и приводит к апоптозу клеточных линий, которые экспрессируют Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые (бластные) лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Иматиниб селективно подавляет полученные из клеток крови больных, страдающих ХМЛ, Bcr-Abl-позитивные колонии. Вещество угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, обеспечивающих экспрессию мутантной формы с-Kit рецептора тирозинкиназы.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной возникновения миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), а также гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза (ГЭС/ХЭЛ), и выбухающей дерматофибросаркомы. Патогенез системного мастоцитоза может базироваться на активации рецепторов к факторам роста тромбоцитов и c-Kit рецептора тирозинкиназы.

Иматиниб препятствует передаче сигнала в клетках и ингибирует клеточную пролиферацию, которые появляются вследствие нарушения контроля активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, Abl-фрагмента и c-Kit- рецептора тирозинкиназы.

Фармакокинетика

После перорального приема отмечается значительная биодоступность вещества – в среднем 98%. Для величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) коэффициент вариации может составлять 40–60%. В случае приема Иматиниба вместе с пищей, содержащей большое число жиров, в отличие от приема натощак, наблюдается небольшое уменьшение степени всасывания [максимальная концентрация (С_mах) иматиниба в плазме крови снижается приблизительно на 11%, AUC – на 7,4%] и убывание скорости всасывания – период достижения С_mах иматиниба в плазме крови увеличивается на 1,5 часа.

Связывание с плазменными белками крови осуществляется на 95%, большей частью с кислыми альфа-гликопротеинами и альбумином, и в небольшом количестве – с липопротеинами.

Биотрансформация иматиниба протекает преимущественно в печени, с формированием N-деметилированного пиперазинового производного, являющегося основным метаболитом активного вещества и циркулирующего в кровяном русле. In vitro данный метаболит проявляет фармакологическую активность, сходную с таковой у исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет около 16% от AUC иматиниба, связывание с белками плазмы – соответствует значению этого коэффициента для действующего вещества.

После перорального приема одной дозы средство экскретируется из организма на протяжении 7 дней, главным образом в форме метаболитов, с калом – 68%, с мочой – 13%, в неизмененном виде – приблизительно 25% дозы (20% – кишечником и 5% – почками). Период полувыведения вещества – около 18 часов.

На фоне повторных приемов иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры остаются неизменными, а равновесная концентрация вещества превосходит исходную приблизительно в 1,5–2,5 раза.

Показания к применению

• впервые обнаруженный Ph+ ХМЛ у взрослых и детей;
• впервые выявленный Ph+ ОЛЛ у взрослых и детей (для капсул и таблеток в зависимости от производителя) в комплексе с химиотерапией;
• Ph+ ХМЛ в хронической фазе при ранее проводимом неудачном лечении интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у взрослых и детей;
• рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых в качестве препарата монотерапии;
• системный мастоцитоз у взрослых при отсутствии D816V с- Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;
• МДС/МПЗ у взрослых, обусловленные генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов;
• адъювантная терапия стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых;
• метастатические и/или неоперабельные злокачественные стромальные опухоли ЖКТ, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых;
• неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых;
• ГЭС/ХЭЛ у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.

Противопоказания

Абсолютные:

• беременность и период кормления грудью;
• возраст до 2 лет или (капсулы и таблетки в зависимости от производителя) до 1 года у больных с Ph+ ОЛЛ, до 2 лет у больных с Ph+ ХМЛ и до 18 лет по всем остальным показаниям;
• гиперчувствительность к любому из составляющих препарата.

Относительные (необходимо применять иматиниб с крайней осторожностью):

• сердечно-сосудистые заболевания;
• наличие факторов угрозы развития сердечной недостаточности;
• тяжелые нарушения функции почек;
• регулярное проведение процедуры гемодиализа;
• тяжелая степень печеночной недостаточности;
• сочетанное использование с препаратами, подавляющими изофермент CYP3A4, или являющимися сильными индукторами или субстратами последнего, а также с варфарином и парацетамолом.

Инструкция по применению Иматиниба: способ и дозировка

Согласно инструкции, Иматиниб принимают внутрь. Таблетки и капсулы принимают во время еды и запивают 200 мл (полным стаканом) воды, для снижения вероятности появления желудочно-кишечных расстройств.

При назначении 400 и 600 мг в сутки, препарат используют в 1 прием, при назначении 800 мг – делят на 2 приема, принимая утром и вечером по 400 мг.

Если пациент не способен проглотить таблетку/капсулу целиком (например, ребенок) можно развести препарат в воде или яблочном соке, примерно из расчета 400 мг на 100 мл жидкости. Полученную суспензию требуется принять сразу после приготовления.

Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от показаний:

• ХМЛ: доза зависит от фазы заболевания; при хронической – суточная доза 400 мг, в фазе акселерации и при бластном кризе – 600 мг, кратность приема – 1 раз в сутки, средство применяют до тех пор, пока наблюдается клинический эффект; если отсутствуют несвязанные с лейкозом нейтропения или тромбоцитопения, а также значимые побочные реакции, в хронической фазе допускается увеличение суточной дозы с 400 до 600 или до 800 мг, в фазе акселерации и при бластном кризе – с 600 до 800 мг; данное повышение может потребоваться на любой стадии поражения при прогрессировании болезни, или спустя 3 месяца после начала терапии при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа, спустя 12 месяцев – при отсутствии цитогенетического ответа, или в случае утраты раннее достигнутых данных ответов; дозы детям старше 2 лет рассчитывают с учетом площади поверхности тела, в хроническую фазу заболевания и фазу акселерации доза в сутки составляет 340 мг/м², максимальная суточная доза – 600 мг, Иматиниб назначают в 1 или 2 приема в сутки – утром и вечером (в равных частях);
• Ph+ ОЛЛ: взрослым – суточная доза 600 мг, детям – 340 мг/м², у детей общая суточная доза не должна превышать 600 мг, препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки;
• МДС/МПЗ: по 400 мг в сутки;
• неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли: суточная доза – 400 мг, при недостаточном ответе и хорошей переносимости Иматиниба возможно повышение дозы с 400 до 600 или до 800 мг; при возникновении признаков прогрессирования болезни следует прекратить прием средства;
• адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей: по 400 мг в сутки на протяжении не менее трех лет, оптимальная продолжительность адъювантной терапии не определена;
• системный мастоцитоз: на фоне отсутствия D816V с-Kit мутации, а также в случае неизвестного мутационного статуса и недостаточной результативности предыдущего лечения – по 400 мг в сутки; при наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, являющейся результатом слияния генов FIP1 like 1 и PDGFR, начальная суточная доза – 100 мг, при недостаточности эффекта и отсутствии резко выраженных нарушений допускается увеличение суточной дозы до 400 мг; терапия продолжается до тех пор, пока сохраняется клинический эффект;
• ГЭС/ХЭЛ: по 400 мг в сутки; если заболевание обусловлено аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, препарат принимают в начальной дозе 100 мг в сутки, при необходимости дозу повышают до 400 мг;
• неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома: по 800 мг в сутки.

Если наблюдается возникновение любого выраженного негематологического побочного действия Иматиниба, его прием требуется приостановить до устранения данной проблемы. Затем терапия может быть возобновлена в дозе, устанавливаемой с учетом тяжести развившейся побочной реакции. При возрастании в сыворотке крови уровня билирубина и активности трансаминаз печени в 3 и 5 раз соответственно превышающих верхнюю границу нормы (ВГН), использование препарата также следует временно прекратить. Возобновить лечение можно при снижении содержания билирубина до значения меньше 1,5 × ВГН и активности печеночных ферментов – меньше 2,5 × ВГН. К приему Иматиниба следует приступить в пониженных суточных дозах: у взрослых уменьшают дозу с 400 до 300, с 600 до 400, или с 800 до 600 мг; у детей – с 340 до 260 мг/м².

При развитии на фоне терапии тромбоцитопении и нейтропении требуется временно отменить прием Иматиниба или уменьшить его дозы с учетом выраженности данных осложнений.

При лечении системного мастоцитоза и ГЭС/ХЭЛ, вызванных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (прием в начальной дозе 100 мг), в случае снижения количества тромбоцитов < 50 000/мкл и/или абсолютного количества нейтрофилов < 1000/мкл нужно отменить прием препарата до тех пор, пока количество тромбоцитов и абсолютное количество нейтрофилов не станет > 75 000/мкл и > 1500/мкл соответственно. Затем терапию препаратом следует возобновить в дозе, используемой до прерывания курса.

На фоне лечения хронической фазы ХМЛ у взрослых и детей (в начальной дозе для взрослых 400 мг, для детей – 340 мг/м²), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей, системного мастоцитоза, ГЭС/ХЭЛ и МДС/МПЗ у взрослых (начальная доза 400 мг) при снижении количества тромбоцитов < 50 000/мкл и/или абсолютного количества нейтрофилов < 1000/мкл, требуется прекратить использование средства до тех пор, пока количество тромбоцитов и нейтрофилов не достигнет значения > 75 000/мкл и > 1500/мкл соответственно. После этого терапию рекомендуется возобновить в дозе, принимаемой до прерывания курса. Если отмечается идентичное повторное снижение числа тромбоцитов и/или числа нейтрофилов, следует оказаться от приема Иматиниба до достижения значений количества тромбоцитов и нейтрофилов > 75 000/мкл и > 1500/мкл соответственно, и далее снова приступить к терапии в дозе для взрослых – 300 мг, для детей – 260 мг/м².

При Ph+ ОЛЛ у взрослых и в фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у взрослых и детей (в начальной дозе для взрослых 600 мг, для детей – 340 мг/м²) после одного и более месяцев терапии при уменьшении количества тромбоцитов < 10 000/мкл и/или абсолютного количества нейтрофилов < 500/мкл, рекомендуется провести исследование костного мозга, чтобы установить обусловлена ли цитопения лейкозом. Если цитопения не является следствием лейкоза, требуется уменьшить дозу у взрослых до 400 мг, у детей – до 260 мг/м². В случае, когда цитопения отмечается на протяжении 2 недель, дозу следует снизить до 300 мг, у детей – до 200 мг/м².

Если связь цитопении с лейкозом не подтверждена, и она сохраняется на протяжении 4 недель, Иматиниб необходимо отменить до тех пор, пока количество тромбоцитов и количество нейтрофилов не станет ≥ 20 000/мкл и ≥ 1000/мкл соответственно, а затем возобновить терапию в дозе 300 мг (у детей – 260 мг/м²).

При терапии неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркомы (прием в начальной дозе 800 мг) в случае уменьшения количества тромбоцитов < 50 000/мкл и/или абсолютного количества нейтрофилов < 1000/мкл, нужно временно прекратить прием до тех пор, пока количество тромбоцитов и количество нейтрофилов не достигнет ≥ 75 000/мкл и ≥ 1500/мкл соответственно, и вновь приступить к лечению препаратом в дозе 600 мг. Если выявлено повторное снижение количества тромбоцитов < 50 000/мкл и/или количества нейтрофилов < 1000/мкл, прием следует снова отменить до достижения значений данных показателей ≥ 75 000/мкл и ≥ 1500/мкл соответственно, а затем возобновить в дозе 400 мг.

Побочные действия

На развернутой стадии онкологических заболеваний сложно провести оценку нежелательных реакций из-за симптомов, обусловленных множественными сопутствующими нарушениями, их усугублением, а также применением различных лекарственных средств. Иматиниб в основном хорошо переносится при ежедневном длительном использовании у детей и взрослых с ХМЛ.

На фоне приема препарата были отмечены следующие, преимущественно легкие или умеренно выраженные побочные эффекты, сходные почти у всех пациентов, принимавших Иматиниб по различным показаниям:

• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка, носовое кровотечение; иногда – фарингит, боли в глотке/гортани, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, острая дыхательная недостаточность; редко – легочная гипертензия, плевральная боль, легочные кровоизлияния, легочный фиброз;
• кровь и лимфатическая система: очень часто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения; часто – фебрильная нейтропения, панцитопения; иногда – лимфопения, тромбоцитемия, угнетение костномозгового кроветворения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко – гемолитическая анемия;
• сердечно-сосудистая система: иногда – приливы, ощущение сердцебиение, тахикардия, отек легких, кровоизлияния, хроническая сердечная недостаточность, тромбозы/эмболии; редко – повышение/снижение АД, гематомы, похолодание конечностей, перикардиальный выпот, синдром Рейно, фибрилляция предсердий, аритмии, стенокардия, перикардит, инфаркт миокарда, тампонада сердца, внезапная остановка сердца; крайне редко – анафилактический шок;
• эндокринная система, половые органы и молочная железа: иногда – нарушения менструального цикла, увеличение молочных желез, боль в сосках, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, гинекомастия, меноррагия, отек мошонки; крайне редко – кровотечение из кисты желтого тела/яичника;
• почки и мочевыводящая система: нечасто – гематурия, боль в почках, острая почечная недостаточность;
• костно-мышечная система и соединительная ткань: очень часто – боль в костях, костно-мышечные боли (в т. ч. артралгии, миалгии), судороги, мышечные спазмы; часто – припухлость суставов; иногда – скованность суставов и мышц, редко – слабость мышц, артриты; с неизвестной частотой – замедление роста у детей, рабдомиолиз/миопатия, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости;
• нервная система: очень часто – головная боль; часто – нарушение вкуса, головокружение, гипестезия, парестезии; иногда – сонливость, мигрень, тремор, нарушения памяти, синдром беспокойных ног, обморок, ишиас, периферическая нейропатия, отек мозга, геморрагический инсульт; редко – неврит зрительного нерва, судороги, повышение внутричерепного давления;
• нарушения психики: часто – бессонница; иногда – снижение либидо, тревога, депрессия; редко – спутанность сознания;
• пищеварительная система: очень часто – диспепсия, тошнота, боли в животе, рвота, диарея; часто – сухость во рту, метеоризм, вздутие живота, запор, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; иногда – отрыжка, стоматит, эзофагит, мелена, желудочно-кишечные кровотечения, изъязвление слизистой желудка/полости рта, асцит, дисфагия, хейлит, рвота кровью, панкреатит, гастроинтестинальная перфорация, некроз гастроинтестинальной опухоли, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли; редко – дивертикулит, колит, воспаление кишечника, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром);
• печень и желчевыводящие пути: часто – усиление активности печеночных ферментов; иногда – гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко – некроз печени, печеночная недостаточность;
• обмен веществ и нарушения пищевого поведения: часто – анорексия; иногда – повышение/снижение аппетита, гипокалиемия, дегидратация, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, подагра, гипонатриемия; редко – гипомагниемия, гиперкалиемия;
• злокачественные, доброкачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. полипы и кисты); редко – синдром лизиса опухоли;
• инфекционные заболевания: иногда – назофарингит, синусит, пневмония, герпес простой/опоясывающий, грипп, инфекции верхних дыхательных путей, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей, сепсис; редко – микозы;
• лабиринтные нарушения и орган слуха: иногда – снижение слуха, шум в ушах, вертиго;
• органа зрения: часто – повышение слезоотделения, нечеткость зрения, синдром сухого глаза, отек век, конъюнктивит, конъюнктивальные кровоизлияния; иногда – боль в глазах, раздражение глаз, блефарит, орбитальный отек, ретинальные кровоизлияния, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза; редко – отек диска зрительного нерва, глаукома, катаракта, кровоизлияния в стекловидное тело;
• дерматологические реакции: очень часто – кожная сыпь, дерматит, периорбитальные отеки, экзема; часто – сухость кожи, ночная потливость, зуд, отечность лица, эритема, реакции фотосенсибилизации, экзема; иногда – гипопигментация/гиперпигментация кожи, ушибы, образование гематом, повреждение ногтей, усиленное потоотделение, гипотрихоз, экхимозы, петехии, крапивница, пустулезная/буллезная сыпь, эксфолиативный дерматит, фолликулит, пурпура, псориаз; редко – изменение цвета ногтей, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), мультиформная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, ладонно-подошвенная эритродизестезия, лейкокластический васкулит, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, острая генерализованная пустулезная экзантема, токсический эпидермальный некролиз; с неизвестной частотой – лекарственная сыпь с системными симптомами и эозинофилией;
• прочие: очень часто – увеличение веса тела, повышенная утомляемость, задержка жидкости и отеки; часто – дрожь, озноб, повышение температуры тела, слабость, снижение веса тела, анасарка; иногда – общее недомогание, боль в груди, повышение уровня креатинина и активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы в сыворотке крови; редко – возрастание активности амилазы в плазме крови.

Передозировка

Зарегистрированы отдельные случаи передозировки иматиниба. При использовании препарата в дозе 1200–1600 мг на протяжении от 1 до 10 дней были зафиксированы следующие нежелательные реакции: снижение аппетита, боль в животе, тошнота, диарея, рвота, припухлость лица, отеки, головная боль, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, сыпь, эритема, панцитопения, тромбоцитопения.

На фоне приема средства в дозе 1800–3200 мг отмечались такие нарушения, как желудочно-кишечные боли, слабость, возрастание в крови уровня билирубина и активности креатинфосфокиназы, миалгия.

Опубликованы данные о развитии при однократном использовании иматиниба в дозе 6400 мг следующих побочных эффектов: тошнота, боль в животе, рвота, отек лица, гипертермия, усиление активности печеночных трансаминаз и уменьшение числа нейтрофилов.

При приеме средства в дозе 8000–10 000 мг однократно наблюдались желудочно-кишечные боли и рвота. При однократном использовании Иматиниба у детей старше 3 лет в дозе 400 мг было отмечено появление анорексии, рвоты, диареи, в дозе 980 мг – диареи и уменьшения количества лейкоцитов.

При подозрении на передозировку наблюдают за состоянием пациента и проводят соответствующее симптоматическое лечение; антидота нет.

Особые указания

Терапию Иматинибом следует осуществлять только под контролем врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Требуется остерегаться попадания средства на кожу и в глаза, а также избегать вдыхания полученного порошка препарата.

Детям, принимающим средство, необходим тщательный контроль роста, вследствие имеющихся данных о его задержке на фоне лечения.

При использовании иматиниба следует проводить систематический общий анализ крови и мониторинг функции печени (щелочная фосфатаза, билирубин, трансаминазы). Особенно это важно для пациентов с функциональными нарушениями печени.

Во время терапии больные с заболеваниями почек и сердца нуждаются в особо тщательном наблюдении.

Пациентам, получающим Иматиниб, рекомендуется контролировать вес тела, т. к. в период лечения в 1–2% случаев была отмечена значительная задержка жидкости. При неожиданном стремительном увеличении веса рекомендуется провести обследование, и при необходимости прервать прием препарата и/или использовать диуретики. Возникновение этой побочной реакции наиболее вероятно у пациентов пожилого возраста при имеющихся сопутствующих сердечно-сосудистых патологиях. В редких случаях существует угроза развития выраженной, с тяжелым течением, задержки жидкости (вплоть до летального исхода).

Во время приема Иматиниба было отмечено развитие гипотиреоза на фоне проведения заместительной терапии левотироксином натрия у больных, перенесших тиреоидэктомию. Вследствие этого у пациентов из данной группы риска необходимо регулярно определять уровень тиреотропного гормона.

У пациентов с заболеваниями сердца и синдромом гиперэозинофилии крайне редко в начале приема наблюдалось возникновение кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Появившиеся осложнения купировались посредством применения системных глюкокортикостероидов, проведения мероприятий, направленных на поддержание кровообращения, а также временного отказа от терапии Иматинибом.

При наличии высокого уровня эозинофилов у больных с МДС/МПЗ рекомендуется проведение электрокардиографического исследования и установление концентрации кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. Если обнаружены отклонения от нормы, в начале лечения (на протяжении 1–2 недель) в комбинации с иматинибом возможно использование системных глюкокортикостероидов в дозе 1-2 мг/кг.

Кровотечения в зависимости от расположения опухолевых очагов наблюдались как в органах, находящихся в брюшной полости, так и в печени.

Ввиду усугубления угрозы возникновения синдрома лизиса опухоли перед использованием препарата необходимо провести коррекцию клинически выраженной дегидратации и повышенного уровня мочевой кислоты.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На фоне приема Иматиниба возможно появление головокружения и затуманивания зрения. Вследствие этого пациентам, управляющим автотранспортом или любыми другими сложными механизмами, необходимо в период терапии проявлять особую осторожность. При возникновении указанных нарушений требуется отказаться от выполнения данных видов деятельности, а также других потенциально опасных работ.

Применение при беременности и лактации

Женщинам репродуктивного возраста в период лечения иматинибом и на протяжении не менее 3 месяцев после его завершения необходимо применять надежные методы контрацепции.

Данных по использованию препарата во время беременности в настоящее время не имеется. В ходе исследований на животных было установлено, что средство может оказывать токсический эффект на репродуктивную функцию, вместе с тем возможная угроза для плода пока не определена.

Беременным женщин принимать Иматиниб противопоказано.

При использовании средства в период лактации требуется отказаться от грудного вскармливания, поскольку иматиниб, а также его метаболиты выделяются с материнским молоком.

Применение в детском возрасте

В связи с отсутствием данных, подтверждающих безопасность и эффективность Иматиниба, его прием противопоказан детям младше 2 лет. В зависимости от производителя капсулы и таблетки противопоказаны: детям с Ph+ ОЛЛ – младше 1 года, детям с Ph+ ХМЛ младше 2 лет, по всем остальным показаниям – младше 18 лет.

При нарушениях функции почек

Поскольку препарат удаляется большей частью через кишечник, почки не играют существенной роли при элиминации иматиниба и его метаболитов.

Пациентам с функциональными нарушениями почек или нуждающимся в систематическом проведении процедуры гемодиализа использовать Иматиниб необходимо с осторожностью, начиная прием с наименьшей эффективной дозы – 1 раз в сутки по 400 мг. В случае непереносимости препарата возможно снижение начальной дозы, а при недостаточности эффекта – ее повышение.

При нарушениях функции печени

Ввиду того, что метаболизм иматиниба протекает в печени, при наличии легких, умеренных или тяжелых нарушений ее функции препарат следует принимать в суточной дозе, не превышающей 400 мг. При появлении признаков токсических реакций дозу требуется уменьшить. Пациенты с тяжелой формой печеночной недостаточности должны использовать Иматиниб с особой осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам коррекция режима дозирования препарата не требуется.

Лекарственное взаимодействие

• ингибиторы изофермента CYP3A4 цитохрома Р450: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол (противогрибковые средства из группы азолов), саквинавир, ритонавир, телапревир, лопинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир (ингибиторы протеазы), телитромицин, кларитромицин, эритромицин (отдельные антибиотики-макролиды) – возможно возрастание плазменной концентрации иматиниба вследствие замедления его метаболизма;
• индукторы изофермента CYP3A4: дексаметазон, рифампицин, лекарственные средства из зверобоя продырявленного, фенобарбитал, окскарбазепин, фосфенитоин, карбамазепин, фенитоин, примидон – возможно снижение эффекта иматиниба, из-за ускорения метаболизма и уменьшения уровня в плазме крови;
• симвастатин – AUC и С_mах данного вещества повышается в 3,5 и 2 раза соответственно;
• субстраты изофермента CYP3A4, имеющие узкий терапевтический диапазон: эрготамин, такролимус, циклоспорин, сиролимус, пимозид, бортезомиб, фентанил, хинидин, терфенадин, доцетаксел – при данной комбинации требуется осторожность;
• дигидропиридин, триазолобензодиазепины, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (включая статины) – может наблюдаться возрастание сывороточной концентрации данных веществ;
• варфарин – отмечено удлинение протромбинового времени (варфарин рекомендуется заменить низкомолекулярными гепаринами);
• кумариновые производные – в начале и в конце лечения иматинибом, а также при изменении его дозы требуется контроль протромбинового времени;
• химиотерапевтические препараты (в высоких дозах) – усугубляется угроза развития гипербилирубинемии и повышения уровня печеночных трансаминаз (следует контролировать функцию печени); у пациентов с Ph+ OJIJI возможно развитие миелосупрессии и гепатотоксичности;
• левотироксин натрия (при заместительной терапии у больных, перенесших тиреоидэктомию) – может отмечаться уменьшение его концентрации в плазме;
• метопролол – уменьшается его метаболизм, повышается AUC и С_mах (изменения режима не требуется);
• парацетамол/ацетаминофен – возможно развитие острой формы печеночной недостаточности с последующим летальным исходом;
• аспарагиназа – существует вероятность поражения печени.

Аналоги

Аналогами Иматиниба являются Гливек, Гистамель, Генфатиниб, Глемихиб, Имаглив, Иглиб, Иматиниб медак, Иматиб, Иматиниб-Альвоген, Иматиниб-Актавис, Иматиниб Форсайт, Иматиниб-Тева, Иматиниб-Сигардис, Имвек, Иматиниб-ТЛ, Филахромин, Неопакс.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от проникновения света, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 2 или 3 года (в зависимости от производителя).

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Иматинибе

Отзывов об Иматинибе очень мало, и они довольно противоречивые. Большинство пациентов и врачей в своих высказываниях характеризуют препарат как основное средство для лечения хронического миелолейкоза. Вместе с тем, ввиду индивидуальной восприимчивости, некоторые пациенты указывают на отсутствие улучшения после проведения лечения Иматинибом. Также к недостаткам средства относят очень большое количество побочных эффектов различной степени тяжести.

Цена на Иматиниб в аптеках

Достоверных данных о цене на Иматиниб не имеется, поскольку препарат на данный момент в аптеках отсутствует. Стоимость аналога лекарственного средства, препарата Гливек, может примерно составлять около 75 000 руб. за 120 капсул в дозировке 100 мг.