Пеметрексед

Пеметрексед – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: пористый, от белого с желтоватым оттенком до белого цвета (в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Пеметрекседа).

Состав на 1 флакон:

• активное вещество: пеметрексед – 100 или 500 мг (пеметрексед динатрия – 121,4 или 600 мг);
• вспомогательные компоненты (100/500 мг): маннитол – 106,4/500 мг; 10% раствор хлористоводородной кислоты и/или 10% раствор гидроксида натрия – до pH 7.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пеметрексед – активное вещество препарата, антагонист фолиевой кислоты. Оказывает влияние на многие мишени ее метаболизма и ингибирует TS (тимидилатсинтазу), DHFR (дигидрофолатредуктазу), GARFT (глицинаминдрибонуклеотидформилтрансферазу), которые относятся к ключевым фолат-зависимым ферментам при биосинтезе пуриновых и тимидиновых нуклеотидов.

Вещество поступает в клетки посредством белковых фолат-связывающих транспортных систем и переносчика восстановленных фолатов. После поступления в клетку пеметрексед, благодаря ферменту фолилполиглутаматсинтетазе (FPGS), эффективно и быстро трансформируется в полиглутаматные формы.

Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и относятся к более мощным ингибиторам GARFT и TS. Полиглутаминирование является процессом, зависимым от концентрации и времени, который наблюдается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в неповрежденных тканях. Полиглутаминированным метаболитам свойственен увеличенный Т_1/2 (период полувыведения), благодаря чему воздействие препарата в опухолевых клетках увеличивается. При сочетанном применении пеметрекседа с цисплатином отмечается синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика

Постоянный V_d (объем распределения) пеметрекседа – 9 л/м². Примерно 81% вещества связывается с белками плазмы. На фоне выраженной почечной недостаточности это связывание не нарушается.

Для пеметрекседа характерен ограниченный метаболизм в печени.

В первые 24 часа после введения в неизмененном виде почками выделяется 70–90% дозы. Общий плазменный клиренс – 92 мл/мин, Т_1/2 из плазмы у пациентов с отсутствием нарушения почечной функции – 3,5 часа.

Показания к применению

• немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный);
• злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженная почечная недостаточность (у пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин);
• миелосупрессия (у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов < 1,5 × 10⁹ клеток/л, тромбоцитов < 100 × 10⁹ клеток/л);
• сочетанное применение с вакциной, применяемой с целью профилактики желтой лихорадки;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Пеметрексед назначается под врачебным контролем):

• нарушения печеночной функции;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, включая нарушения мозгового кровообращения и инфаркт миокарда.

Пеметрексед, инструкция по применению: способ и дозировка

Приготовленный из лиофилизата Пеметрексед раствор вводится капельно внутривенно на протяжении 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Препарат применяется в дозе 500 мг/м² при лечении местнораспространенного или метастатического неплоскоклеточного рака легкого [в качестве первой линии терапии (в сочетании с цисплатином), поддерживающей химиотерапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе производных платины, второй линии терапии (в виде монотерапии)] и злокачественной мезотелиомы плевры (в сочетании с цисплатином).

Цисплатин применяется на фоне гидратации в дозе 75 мг/м² примерно через 30 минут после введения Пеметрекседа.

Для снижения выраженности и частоты кожных реакций применяется дексаметазон (или аналог). Он вводится 2 раза в день в дозе 4 мг курсом 3 дня (начиная за один день до применения Пеметрекседа).

С целью уменьшения токсичности Пеметрекседа назначаются препараты фолиевой кислоты или мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты, которые обеспечивают ее суточную потребность.

Фолиевая кислота (в дозе 0,35–1 мг, в среднем – 0,4 мг) применяется как минимум 5 раз (не чаще 1 раза в сутки) на протяжении семи дней перед первым введением Пеметрекседа, во время всего цикла терапии и после последнего введения препарата в течение 21 дня. Также пациентам нужно однократно ввести внутримышечно 1 мг витамина В₁₂ в период семи дней перед первым введением Пеметрекседа и затем после начала лечения через каждые 3 цикла. Последующие введения такой же дозы витамина В₁₂ могут проводиться в день введения препарата.

В период терапии за состоянием всех пациентов должно быть установлено наблюдение перед каждым введением Пеметрекседа по общему клиническому анализу крови, включая определение количества тромбоцитов и лейкоцитарной формулы. С целью оценки функции печени и почек до введения каждой дозы препарата необходимо проводить биохимический анализ крови.

Необходимые показатели до начала каждого цикла химиотерапии:

• АЧН (абсолютное число нейтрофилов): ≥ 1,5 × 10⁹ клеток/л;
• абсолютное число тромбоцитов: ≥ 100 × 10⁹ клеток/л;
• концентрация общего билирубина: ≤ 1,5 раза от ВГН (верхней границы нормы);
• активность ЩФ, АЛТ и ACT (щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы): ≤ 3 раз от ВГН, у пациентов с метастазами в печени – ≤ 5 раз от ВГН.

Перед повторными циклами должна проводиться коррекция режима дозирования, основанная на наиболее низком из гематологических показателей либо на максимально выраженной негематологической токсичности на протяжении предыдущего цикла терапии. Для восстановления от проявлений токсичности лечение рекомендуется отсрочить. По мере восстановления применение препарата может быть продолжено в соответствии с нижеприведенными рекомендациями.

Коррекция режима дозирования (для Пеметрекседа и цисплатина) на основании гематологической токсичности:

• 75% от предыдущей дозы: при минимальном содержании нейтрофилов < 0,5 × 10⁹ клеток/л и минимальном содержании тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹ в мкл; при минимальном содержании тромбоцитов < 50 × 10⁹ клеток/л вне зависимости от минимального числа нейтрофилов;
• 50% от предыдущей дозы: при минимальном содержании тромбоцитов < 50 × 10⁹ клеток/л с кровотечением вне зависимости от минимального содержания нейтрофилов.

В случае развития негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ≥ III степени терапию нужно отложить пока не будут восстановлены показатели, которые соответствуют значению до начала лечения. Затем лечение продолжают в соответствии со следующими рекомендациями:

• 75% от предыдущей дозы Пеметрекседа и цисплатина: при любой токсичности III–IV степени за исключением воспаления слизистой оболочки; при диарее, требующей госпитализации (вне зависимости от степени), либо диарее III–IV степени;
• 50% от предыдущей дозы Пеметрекседа (доза цисплатина без изменений): при воспалении слизистой оболочки III–IV степени.

При возникновении нейротоксичности 0–I степени доза не корректируется, II степени – применяется 50% дозы цисплатина (доза Пеметрекседа не изменяется).

Пеметрексед отменяется, когда у больного отмечается гематологическая/негематологическая токсичность III–IV степени после двух уменьшений доз, либо немедленно отменяется при нейротоксичности III–IV степени.

В качестве растворителя лиофилизата должен использоваться только 0,9% раствор хлорида натрия (без консервантов).

Препарат растворяют до концентрации примерно 25 мг/мл (флакон в дозировке 100 мг – 4,2 мл; Пеметрексед 500 мг – 20 мл растворителя). Каждый флакон нужно аккуратно взбалтывать до полного растворения лиофилизата. Раствор после приготовления должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета от бесцветного до зеленовато-желтого или желтоватого и опалесценция раствора. В случае иного изменения цвета, кроме указанного, либо наличия видимых частиц, раствор применять нельзя.

Соответствующий объем готового раствора должен быть дополнительно разведен до 100 мл.

Пеметрексед вводят сразу после разведения либо на протяжении 24 часов при условии его хранения при температуре от 2 до 8 °С.

Побочные действия

Классификация частоты побочных реакций: > 10% – очень часто; (> 1% и < 10%) – часто; (> 0,1% и < 1%) – нечасто; < 0,1% – редко.

Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный НМРЛ (применение Пеметрекседа с добавлением витамина В₁₂ и фолиевой кислоты)

Монотерапия:

• система пищеварения: очень часто – диарея, рвота, тошнота, анорексия, фарингит/стоматит; часто – повышение активности АЛТ и ACT, боли в животе, запор;
• кровь и лимфатическая система: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия; часто – тромбоцитопения;
• нервная система: часто – моторная или сенсорная нейропатия;
• сердце: нечасто – суправентрикулярная аритмия;
• почки и мочевыводящие пути: часто – увеличение концентрации сывороточного креатинина;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – шелушение/сыпь; часто – мультиформная эритема, алопеция, кожный зуд;
• другие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – фебрильная нейтропения, лихорадка, аллергические реакции, присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Сочетанное применение с цисплатином:

• система пищеварения: очень часто – запор, анорексия, тошнота, рвота, фарингит/стоматит, диарея; часто – изжога, диспепсия, повышение активности ACT и АЛТ; нечасто – повышение активности ГГТ (гамма-глутамилтрансферазы);
• кровь и лимфатическая система: очень часто – тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения;
• нервная система: часто – нарушение вкуса, сенсорная нейропатия; нечасто – моторная нейропатия;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – алопеция; часто – шелушение/сыпь;
• почки и мочевыводящие пути: очень часто – увеличение концентрации сывороточного креатинина; часто – почечная недостаточность, снижение клиренса креатинина;
• дыхательная система: нечасто – боли в грудной клетке;
• сердце: нечасто – аритмия;
• другие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, обезвоживание, конъюнктивит, повышение температуры тела.

Монотерапия (как поддерживающее лечение у больных, не имеющих прогресса после первой линии):

• система пищеварения: очень часто – анорексия, тошнота; часто – рвота, стоматит/воспаление слизистых оболочек, запор, диарея, повышение активности ACT и АЛТ;
• кровь и лимфатическая система: очень часто – анемия; часто – нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения;
• нервная система: часто – моторная или сенсорная нейропатия;
• кожа и подкожные ткани: часто – кожный зуд, алопеция, шелушение/сыпь; нечасто – мультиформная эритема;
• сердце: нечасто – суправентрикулярная аритмия;
• почки и мочевыводящие пути: часто – снижение клубочковой фильтрации, повышение концентрации сывороточного креатинина, почечная недостаточность;
• другие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – конъюнктивит, болевой синдром, отеки, присоединение вторичных инфекций, фебрильная нейтропения, лихорадка без нейтропении, головокружение, повышенное слезоотделение; нечасто – тромбоэмболия легочной артерии, аллергические реакции.

Злокачественная мезотелиома плевры (применение Пеметрекседа с добавлением витамина В₁₂ и фолиевой кислоты)

Сочетанная терапия с цисплатином:

• система пищеварения: очень часто – диарея, тошнота, анорексия, рвота, фарингит/стоматит, запор; часто – повышение активности ACT, АЛТ и ГГТ, диспепсия;
• кровь и лимфатическая система: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия;
• нервная система: очень часто – сенсорная нейропатия; часто – нарушение вкуса; нечасто – моторная нейропатия;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь, алопеция;
• почки и мочевыводящие пути: очень часто – снижение клиренса креатинина, повышение концентрации сывороточного креатинина; часто – почечная недостаточность;
• дыхательная система: часто – боли в грудной клетке;
• сердце: нечасто – аритмия;
• другие: очень часто – повышенная утомляемость; часто – присоединение вторичных инфекций, обезвоживание, конъюнктивит, фебрильная нейтропения, крапивница, повышение температуры тела.

Применение Пеметрекседа в клинических исследованиях по другим показаниям

Побочные эффекты, возникавшие при сочетанной терапии с другими противоопухолевыми препаратами: нечасто – серьезные цереброваскулярные и сердечно-сосудистые побочные реакции, в т. ч. инфаркт миокарда, инсульт, стенокардия, преходящее нарушение мозгового кровообращения (реакции возникали чаще всего у больных, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых нарушений).

Также есть нечастые сообщения об эпизодах эзофагита/лучевого эзофагита, панцитопении. Развитие потенциально тяжелой степени гепатита отмечалось изредка.

Во время терапии у некоторых больных был диагностирован колит (включая ректальные и кишечные кровотечения, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, воспаление слепой кишки и некроз кишки) и интерстициальный пневмонит в сочетании с дыхательной недостаточностью, иногда (нечасто) с летальным исходом.

Примерно у 1% пациентов, по результатам клинических исследований, наблюдалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.

Пострегистрационные данные

Возможные нарушения: нечасто – лучевой пневмонит, острая почечная недостаточность, отеки, ишемия конечностей, в некоторых эпизодах с развитием некроза.

Редко у больных, получавших ранее лучевую терапию, при последующем назначении Пеметрекседа было отмечено повторное развитие кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение). Также редко был зарегистрирован буллезный дерматит (в т. ч. токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса – Джонсона), иногда вплоть до летального исхода. Редко сообщалось о возникновении анафилактического шока, гемолитической анемии.

Передозировка

• основные симптомы передозировки пеметрекседа: угнетение функции костного мозга, что проявляется нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией. Также возможно присоединение вторичных инфекций, развитие диареи, воспаления слизистых оболочек, сыпи;
• терапия: симптоматическая, в т. ч. немедленное применение фолиевой кислоты или фолината кальция. При подозрении на передозировку необходим регулярный контроль общего анализа крови.

Особые указания

Применение Пеметрекседа должно осуществляться под наблюдением врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Дозолимитирующей токсичностью Пеметрекседа является миелосупрессия.

До введения каждой дозы нужно проводить общий анализ крови, включая подсчет лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Периодически с целью оценки функции печени и почек требуется проведение биохимического анализа крови. Абсолютное число тромбоцитов перед началом применения Пеметрекседа должно составлять ≥ 100 × 10⁹ клеток/л, нейтрофилов ≥ 1, 5 × 10⁹ клеток/л.

Применение витамина В₁₂ и фолиевой кислоты способствует уменьшению токсичности Пеметрекседа и снижает необходимость редукции дозы при гематологической/негематологической токсичности III–IV степени, включая фебрильную нейтропению, нейтропению и инфекции с нейтропенией III–IV степени.

На выраженность и частоту дерматологических реакций влияет применение дексаметазона (либо его аналога) 2 раза в день в дозе 4 мг за один день до начала терапии, в день введения Пеметрекседа и на следующий день после этого.

Влияние, которое оказывает выпот в серозных полостях (асцит или плеврит), на эффект препарата окончательно не установлено. У больных с выпотом в серозных полостях, пребывающих в стабильном состоянии, различия в плазменных концентрациях Пеметрекседа, вводимого в стандартной дозе, либо его клиренса, в сравнении с больными без такового выпота, отмечено не было. Таким образом, перед началом терапии Пеметрекседом необходимо рассмотреть возможность дренирования выпота, однако это обязательным условием не является.

В период применения препарата и на протяжении хотя бы шести месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Применение Пеметрекседа может приводить к развитию повышенной утомляемости, что необходимо учитывать при управлении автотранспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов работ.

Применение при беременности и лактации

Пеметрексед во время беременности/лактации не назначается.

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом в период лечения Пеметрекседом следует использовать эффективные средства контрацепции. Препарат может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам в ходе терапии и в течение 6 месяцев после ее окончания также рекомендуется использовать надежные средства контрацепции.

Сведения о терапии пеметрекседом у беременных отсутствуют. Однако он, как и иные антиметаболиты, при применении в период беременности потенциально может приводить к развитию серьезных врожденных дефектов плода. В ходе проведения исследований пеметрекседа на животных была отмечена его репродуктивная токсичность. Препарат при беременности применяться не должен, за исключением случаев, когда польза для матери выше риска для плода.

Экскретируется ли пеметрексед с грудным молоком не установлено. Однако исключить возникновение побочных реакций у детей, которые находятся на грудном вскармливании (если мать проходит лечение препаратом), нельзя.

Вследствие лечения пеметрекседом есть вероятность развития необратимого бесплодия, поэтому мужчинам до начала терапии рекомендуется решить вопрос о криоконсервации образцов спермы.

Применение в детском возрасте

Пациентам младше 18 лет препарат не назначается.

При нарушениях функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина до 45 мл/мин применение Пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по использованию препарата у данной категории больных).

При нарушениях функции печени

Пеметрексед при нарушениях печеночной функции назначается с осторожностью.

Недостаточно сведений по применению препарата у пациентов с нарушением печеночной функции с превышением концентрации билирубина больше, чем в 1,5 раза от ВГН; превышением активности аминотрансфераз больше, чем в 3 раз от ВГН в случаях отсутствия метастазов в печени, либо в 5 раз у пациентов с метастазами в печени. Для оценки печеночной функции требуется периодически проводить больным биохимический анализ крови.

Лекарственное взаимодействие

Пеметрексед, согласно проведенным исследованиям, активно секретируется посредством ОАТ3 (переносчик органических анионов человека 3-го типа). Также установлено, что он взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, минимально.

При одновременном применении с фолиевой кислотой (перорально), витамином В₁₂ (внутримышечно) и цисплатином фармакокинетические процессы пеметрекседа не меняются.

На фоне комбинированной терапии с нестероидными противовоспалительными препаратами (при применении высоких доз, например, больше 1600 мг ибупрофена в день или больше 1300 мг ацетилсалициловой кислоты в день) возможно снижение клиренса пеметрекседа и усиление его побочных действий, даже у больных с отсутствием нарушений почечной функции (при клиренсе креатинина ≥ 80 мл/мин).

При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности (у больных с клиренсом креатинина 45–79 мл/мин) применение нестероидных противовоспалительных препаратов, имеющих короткий Т_1/2, в течение двух дней перед применением пеметрекседа, в день его введения и еще на протяжении двух дней не рекомендовано. Сведения о возможном взаимодействии с нестероидными противовоспалительными препаратами с большим Т_1/2 (пироксикамом, рофекоксибом) отсутствуют. Поэтому запрет на их применение перед введением пеметрекседа должен быть увеличен до 5 дней. Если необходимо сочетанное применение, должен быть установлен строгий мониторинг токсичности, в особенности миелосупрессии и токсичности со стороны системы пищеварения.

Возможные взаимодействия с другими веществами/препаратами:

• циклоспорин, петлевые диуретики, аминогликозиды, платиносодержащие препараты (нефротоксичные средства) и/или пробенецид и иные вещества, выводящиеся почками посредством канальцевой секреции: при комбинированном применении возможно снижение клиренса пеметрекседа;
• раствор Рингера лактата, раствор Рингера: несовместимы с пеметрекседом;
• живые ослабленные вакцины: может отмечаться интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиливаться его побочные/неблагоприятные эффекты и/или уменьшаться выработка антител в организме пациента в ответ на введение вакцины;
• пероральные антикоагулянты: в период сочетанного применения нужно осуществлять регулярный контроль МНО (Международного нормализованного отношения).

Аналоги

Аналогами Пеметрекседа являются Веротрексед, Алимта, ИСПОЛАТ, Пемелан, Пемджем, Пеметрексед-натив.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре 15–25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Пеметрекседе

Отзывы о Пеметрекседе обычно встречаются на специализированных онкологических форумах. Препарат и его аналоги часто назначаются как для монотерапии, так и в составе комбинированного лечения, поэтому пациенты в ряде случаев испытывают затруднение при описании действия и негативных реакций, вызванных именно пеметрекседом. Кроме того, терапевтический эффект и побочные реакции имеют широкую индивидуальную вариативность.

Цена на Пеметрексед в аптеках

Примерная цена на Пеметрексед 500 мг составляет 33 000 руб., 100 мг – 6500 руб. за 1 флакон.