Рибавирин

Рибавирин – препарат выраженного противовирусного действия, широкого спектра активности против различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов; синтетический аналог нуклеозидов.

Форма выпуска и состав

• Таблетки: плоскоцилиндрические с фаской и риской, от белого до желтовато-белого цвета (по 10 или 20 шт. в упаковках ячейковых контурных, 1, 2, 5, 10, 14, 20, 28, 50 или 100 контурных упаковок в картонной пачке; по 100 или 200 шт. в банках полимерных, 1, 2, 4, 10, 20, 30, 50 банок в картонной пачке; по 50 шт. в банках полимерных, 1,2, 5, 10, 20, 30 или 50 банок в картонной пачке; для стационаров – от 1000 до 50 000 таблеток в упаковке);
• Капсулы: № 0, крышечка и корпус кремового цвета; содержимое – порошок либо смесь гранул и порошка от белого до желтовато-белого цвета; уплотнение содержимого по форме капсулы допустимо, при надавливании образование распадается (по 5 или 6 шт. в блистерах, 1-10, 20, 40, 60, 80, 100, 800 блистеров в картонной пачке; по 10 шт. в контейнерах полимерных, 1, 5, 10, 20 контейнеров в картонной пачке; по 10 шт. в блистерах, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 20, 40, 60, 80, 100 или 800 блистеров в картонной пачке; по 10 шт. во флаконах, 1, 5, 10 или 20 флаконов в картонной пачке; по 12, 18, 20, 30, 36, 40, 45, 50, 60, 100, 120, 140, 180, 200 шт. в контейнерах полимерных, 1, 5, 10 или 20 контейнеров в картонной пачке).

Состав 1 таблетки:

• Действующее вещество: рибавирин – 200 мг;
• Вспомогательные компоненты: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, кальция стеарат, повидон.

Состав 1 капсулы:

• Действующее вещество: рибавирин – 200 мг;
• Вспомогательные компоненты: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, лактозы моногидрат (молочный сахар), магния стеарат;
• Корпус и крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин – до 100%.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Рибавирин после приема внутрь легко проникает в клетки, пораженные вирусом, и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин три-, ди- и монофосфат – метаболиты, которые обладают выраженным противовирусным эффектом (особенно рибавирин трифосфат).

Механизм действия препарата установлен не до конца, но точно известно, что он подавляет ИМФ-дегидрогеназу (инозин монофосфат дегидрогеназу), вследствие чего значительно снижается уровень внутриклеточного гуанозин трифосфата (ГТФ), что сопровождается ингибированием синтеза вирусной РНК и вируса специфических белков. Рибавирин подавляет репликацию новых вирусов, благодаря чему снижается вирусная нагрузка. Синтез РНК препарат ингибирует селективно, т. е. не подавляет его в нормально функционирующих клетках.

Рибавирин эффективен в отношении многих РНК и ДНК вирусов. Наиболее чувствительными к его действию являются ДНК вирусы virus of Marek's illness, Simplex herpes virus и poks-virus, РНК вирусы RNA tumoral viruses, reoviruses, paramyxovirus (Nucasl's illness, epidemic parotitis, parainfluenza), influenza А и В.

Нечувствительными к действию препарата являются ДНК вирусы Varicella Zoster, cow smallpox и pseudorabies, РНК вирусы Semlicy Forest, rhinovirus и enteroviruses.

Рибавирин обладает активностью в отношении вируса гепатита C, но механизм его действия не выяснен полностью. Предположительно, рибавирин трифосфат, накапливающийся по мере фосфорилирования, конкурентно ингибирует образование гуанозин трифосфата, чем снижает синтез вирусных РНК. Также считается, что механизм действия рибавирина и альфа интерферона против вируса гепатита C объясняется усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Фармакокинетика

После приема внутрь рибавирин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биологическая доступность составляет > 45%. Вещество распределяется в плазме, эритроцитах и секрете слизистой дыхательных путей. Метаболит рибавирин трифосфат в большом количестве накапливается в эритроцитах, к 4-му дню приема препарата достигает плато и сохраняется в течение нескольких недель.

Объем распределения составляет примерно 647–802 л. Период полураспределения – 3,7 ч. С белками плазмы связывается незначительно.

При приеме препарата курсом рибавирин в больших количествах накапливается в плазме. Соотношение показателей его биологической доступности (площади под кривой «концентрация – время», или AUC) при повторном и однократном приеме равно 6. При длительном приеме препарата более 67% концентрации может быть обнаружено в цереброспинальной жидкости.

Максимальной концентрации в плазме (C_max) достигает в течение 1–1,5 ч. Время достижения терапевтической плазменной концентрации зависит от величины минутного объема крови.

Средняя величина максимальной плазменной концентрации составляет ~ 5 мкмоль/л в конце первой недели приема препарата в дозе 200 мг каждые 8 часов, ~ 11 мкмоль/л в конце первой недели приема препарата в дозе 400 мг каждые 8 часов.

Рибавирин метаболизируется в печени путем фосфорилирования с образованием активных метаболитов рибавирин ди-, моно- и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4-триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Препарат медленно выводится из организма. После однократного приема 200 мг рибавирина период полувыведения (Т_½) из плазмы составляет 1–2 ч, из эритроцитов – до 40 дней. После окончания курса терапии Т_½ – примерно 300 ч.

Рибавирин и его метаболиты выводятся в основном с мочой, с калом – порядка 10%. За первые сутки в неизмененном виде выводится около 7%, за двое суток – около 10%.

У пациентов с почечной недостаточностью из-за снижения истинного клиренса увеличиваются C_max и AUC. При печеночной недостаточности (классы A, B и C по классификации Чайлд – Пью) фармакокинетические параметры рибавирина не меняются.

В случае приема препарата с пищей, содержащей жиры, C_max и AUC рибавирина увеличиваются на 70%.

Показания к применению

Согласно инструкции, Рибавирин показан к применению при хроническом гепатите C (ХГС) в следующих случаях:

• Комплексная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b у пациентов, ранее не лечившихся этими препаратами;
• Обострение заболевания вследствие курса монотерапии пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b;
• Невосприимчивость пациентов к монотерапии пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Противопоказания

Абсолютные:

• Тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIб-III степени;
• Инфаркт миокарда;
• Тяжелая анемия;
• Почечная недостаточность с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунный гепатит);
• Декомпенсированный цирроз печени;
• Заболевания щитовидной железы, не поддающиеся лечению;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский и юношеский возраст до 18 лет;
• Гиперчувствительность.

Относительные (Рибавирин следует принимать с осторожностью):

• Декомпенсированный сахарный диабет, в т.ч. сопровождающийся приступами кетоацидоза;
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• Тромбоэмболии легочной артерии;
• ХСН I-IIa степени;
• Болезни щитовидной железы, включая тиреотоксикоз;
• Нарушения свертываемости крови, миелодепрессия, тромбофлебит, гемоглобинопатия (включая талассемию и серповидно-клеточную анемию);
• Депрессия, склонность к суициду (данные в анамнезе включительно);
• ВИЧ-инфекция (повышен риск развития молочнокислого ацидоза на фоне комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии);
• Репродуктивный возраст у женщин, т.к. нежелательно наступление беременности;
• Пожилой возраст.

Инструкция по применению Рибавирина: способ и дозировка

Таблетки и капсулы Рибавирин принимают внутрь, запивая водой, не разжевывая, одновременно с приемом пищи.

Рекомендуемый режим дозирования: 800-1200 мг в сутки, разделенные на 2 приема (утро и вечер), в комплексе с интерфероном альфа-2b – по 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю или пэгинтерфероном альфа 2b – по 1,5 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю.

Суточная доза рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b, в зависимости от массы тела пациента:

• <75 кг – 1000 мг (400 мг утром и 600 мг вечером);
• ≥75 кг – 1200 мг (600 мг утром и 600 мг вечером).

Суточная доза рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, в зависимости от массы тела пациента:

• <65 кг – 800 мг (400 мг утром и 400 мг вечером);
• 65-85 кг – 1000 мг (400 мг утром и 600 мг вечером);
• ≥85 кг – 1200 мг (600 мг утром и 600 мг вечером).

Продолжительность курса терапии у различных категорий пациентов:

• Ранее не лечившиеся – 24 недели и более;
• С вирусом гепатита С генотипа 1 – 48 недель;
• Невосприимчивые к монотерапии пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, а также в случае рецидива – от полугода до года, в зависимости от клинического течения заболевания и реакции на проводимое лечение.

Побочные действия

• Нервная система: головокружение, головная боль, недомогание, общая слабость, бессонница, депрессия, астения, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессивное поведение, возбуждение, спутанность сознания; редко – суицидальные наклонности, тремор, повышение тонуса гладких мышц, парестезии, гипестезия, гиперестезия, обморок;
• Сердечно-сосудистая система: повышение либо снижение артериального давления, брадикардия, сердцебиение, тахикардия, остановка сердца;
• Органы кроветворения: лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, гранулоцитопения; крайне редко – апластическая анемия;
• Дыхательная система: фарингит, одышка, кашель, бронхит, синусит, ринит, средний отит;
• Пищеварительная система: извращение вкуса, снижение аппетита, сухость во рту, тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, запор, метеоризм, панкреатит, стоматит, кровотечение из десен, глоссит, гипербилирубинемия;
• Органы чувств: поражение слезной железы, нарушение зрения, конъюнктивит, шум в ушах, нарушение/потеря слуха;
• Опорно-двигательный аппарат: миалгия, артралгия;
• Мочеполовая система: меноррагия, дисменорея, аменорея, снижение либидо, простатит;
• Кожа и подкожно-жировая клетчатка: «приливы»;
• Реакции гиперчувствительности: кожная сыпь, крапивница, эритема, ангионевротический отек, бронхоспазм, гипертермия, анафилаксия, мультиформная эритема, фотосенсибилизация, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона;
• Прочие реакции: алопеция, нарушение структуры волос, выпадение волос, сухость кожи, гипотиреоз, потливость, жажда, боль в грудной клетке, микозы, вирусные инфекции (включая герпес), гриппоподобный синдром, лимфаденопатия.

Передозировка

В случае передозировки возможно усиление выраженности побочных эффектов. Следует отменить прием Рибавирина и провести симптоматическую терапию.

Особые указания

Требуется учитывать тератогенность рибавирина: мужчинам и женщинам репродуктивного возраста в период терапии препаратом и на протяжении 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Рекомендуется проводить перед началом терапии, на 2 и 4 неделе, и далее регулярно следующие лабораторные исследования: клинический анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов и лейкоцитарной формулы, определение функциональных проб печени, электролитов, концентрации креатинина.

Острое проявление реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница, бронхоспазм, анафилаксия) требует немедленной отмены препарата. При этом транзиторные высыпания не могут служить основанием для прерывания терапии.

Максимальное снижение содержания в крови гемоглобина в ходе терапии рибавирином преимущественно отмечается спустя 4-8 недель от начала курса. Если показатель гемоглобина <110 г/л, дозу рибавирина следует временно уменьшить на 400 мг в день; гемоглобин <100 г/л – дозу следует сократить до 50% от исходной; гемоглобин ≤85 г/л, и сохраняется непереносимость рибавирина после коррекции дозы – прием препарата следует прекратить.

До начала лечения гепатита C проводится оценка необходимости гистологического подтверждения диагноза (терапия вируса генотипа 2 или 3 не требует предварительной биопсии печени).

Во время терапии рибавирином пациентам, испытывающим сонливость, усталость, дезориентацию, рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания, в том числе от вождения автотранспорта.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности и кормления грудью принимать данное противовирусное средство противопоказано.

Применение в детском возрасте

Рибавирин противопоказан к применению в детском и юношеском возрасте (до 18 лет).

При нарушениях функции почек

Запрещено назначать препарат пациентам с сопутствующей почечной недостаточностью, если клиренс креатинина меньше 50 мл/мин.

При нарушениях функции печени

Препарат запрещен к приему пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, аутоиммунным гепатитом, декомпенсированным циррозом печени.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам в период лечения следует соблюдать осторожность.

Лекарственное взаимодействие

• Вещества/препараты, содержащие ионы солей алюминия и магния, симетикон – снижают биодоступность рибавирина, уменьшая AUC на 14%, но это снижение клинически незначимо;
• Интерферон альфа-2b или пэгинтерферон альфа-2b – оказывают синергетическое действие;
• Зидовудин и/или ставудин – снижается их фосфорилирование, это может привести к ВИЧ-виремии, а также потребовать изменения схемы терапии;
• Фосфорилированные метаболиты пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозин, абакавир) – рибавирин увеличивает их концентрацию, вследствие чего возрастает риск развития молочнокислого ацидоза;
• Цитохром Р₄₅₀ – не оказывает влияния на ферментативную активность печени;
• Пища с высоким содержанием жиров – повышает биодоступность рибавирина (С_mах и AUC возрастают на 70%).

Аналоги

Аналогами Рибавирина являются: Ребетол, Триворин, Арвирон, Рибавин, Виразол, Рибавирин-ЛИПИНТ, Рибавирин-ФПО, Рибапег, Веро-Рибавирин, Девирс, Рибамидил, Рибавирин Медуна.

Сроки и условия хранения

Хранить в сухом, темном месте, при температуре не выше 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности:

• Таблетки – 4 года;
• Капсулы – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Рибавирине

В целом отзывы о Рибавирине положительные. Пациенты отмечают его высокое противовирусное действие в отношении вируса гепатита C.

Встречаются отдельные мнения, что в качестве монотерапии Рибавирин малоэффективен, и для получения терапевтического эффекта нужно проходить комбинированное лечение с применением интерферона.

Многие пациенты жалуются на развитие различных побочных эффектов, в основном они были выражены умеренно, а потому не потребовали отмены препарата.

Цена на Рибавирин в аптеках

В зависимости от производителя препарата цены на Рибавирин могут варьировать в широком диапазоне. Стоимость капсул по 200 мг колеблется в пределах 119–286 рублей за 30 шт. и 150–300 рублей – за 60 шт. Приобрести таблетки по 200 мг можно примерно за 145–279 рублей за упаковку из 20 шт., за 450–650 рублей – за упаковку из 60 шт.