Клопидекс

Клопидекс – антиагрегантное лекарственное средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, двояковыпуклых, круглых, бледно-розового цвета (по 15 шт. в блистере, в картонной пачке 2 блистера; по 14 шт. в блистере, в картонной пачке 1 или 4 блистера и инструкция по применению Клопидекса).

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержатся:

• действующее вещество: клопидогрела гидросульфат форма-I – 97,875 мг, что соответствует клопидогрелу в количестве 75 мг;
• дополнительные компоненты: маннитол, гипролоза, целлюлоза микрокристаллическая, касторовое масло гидрогенизированное, макрогол-6000;
• пленочная оболочка: Опадрай розовый [гипромеллоза (15 CPS), лактозы моногидрат, триацетин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172)].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Клопидогрел является пролекарством, у которого один из активных метаболитов представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов. Данный продукт метаболизма клопидогрела селективно подавляет связь аденозиндифосфата (АДФ) и его рецепторов на тромбоцитах, а также дальнейшую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), связанную с АДФ, что вызывает подавление агрегации тромбоцитов.

Вследствие необратимого связывания тромбоциты демонстрируют невосприимчивость к стимуляции АДФ на протяжении всего оставшегося периода своей жизни (в среднем 7–10 дней). Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, которая соответствует скорости их обновления.

Агрегация тромбоцитов, обусловленная отличающимися от АДФ агонистами, подавляется также за счет блокировки интенсивной активации тромбоцитов высвобожденным АДФ.

Поскольку формирование активного метаболита осуществляется при участии ферментов системы Р450, ряд из которых может подавляться другими препаратами или может отличаться полиморфизмом, адекватное угнетение тромбоцитов возможно не у всех больных.

Клопидекс обладает способностью предупреждать возникновение атеротромбоза при протекании атеросклеротического процесса в церебральных, коронарных или периферических артериях, а также при любой другой локализации отложения атероматозных бляшек. В случае ежедневного приема клопидогрела в дозе 75 мг с первого дня курса лечения фиксируется выраженное угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое затем на протяжении 3–7 дней возрастает и демонстрирует постоянный уровень по достижении равновесного состояния.

Агрегация тромбоцитов на фоне равновесного состояния ингибируется примерно на 40–60%. При завершении использования препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения в среднем на протяжении 5 дней возвращаются к первоначальному значению.

Фармакокинетика

После перорального приема Клопидекса в суточной дозе 75 мг, он демонстрирует высокую абсорбцию и биодоступность. Вместе с тем плазменный уровень исходного вещества достаточно низкий и не достигает спустя 2 часа после приема предела измерения (0,025 мкг/л). Согласно данным почечной секреции продуктов метаболизма клопидогрела, абсорбция составляет примерно 50%.

Действующее вещество и его основной неактивный метаболит, циркулирующий в крови, осуществляют обратимую связь с белками плазмы на 98 и 94% соответственно.

Биотрансформация клопидогрела интенсивно протекает в печени. Главный метаболит, являющийся неактивным производным карбоксиловой кислоты, составляет примерно 85% от циркулирующего в плазме вещества. Период достижения наивысшей концентрации (T_Cmax) данного метаболита (C_max – приблизительно 3 мг/л после курсового перорального использования в дозе 75 мг) достигается спустя 1 час после введения.

Активный метаболит вещества, представляющий собой тиольное производное, формируется посредством процесса окисления клопидогрела до 2-оксоклопидогрела и дальнейшего гидролиза. Этот путь метаболизма in vitro производится при участии изоферментов Р450, CYP1A2, CYP2C19 и CYP2B6. Выделенный in vitro тиольный метаболит связывается необратимо и быстро с рецепторами тромбоцитов, и подавляет их агрегацию.

В среднем на протяжении 120 часов после перорального приема препарата 50% действующего вещества экскретируется почками и 46% – кишечником. После однократного перорального приема Клопидекса в дозе 75 мг период его полувыведения (Т_1/2) равен приблизительно 6 часам. Т_1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 часов, как после разового, так и после повторного приема.

Изофермент CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита, а также промежуточного метаболита – 2-оксоклопидогрела. Антитромбоцитарное действие и фармакокинетические показатели активного метаболита, установленные путем агрегации тромбоцитов ex vivo, разнятся в соответствии с присущим пациенту генотипом изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 обеспечивает нормальное функционирование метаболизма, а аллели гена CYP2C19*2 и CYP2C19*3 несут ответственность за снижение его интенсивности. Данные аллели отвечают за ослабление процессов метаболизма в среднем у 85% представителей европеоидной расы и у 99% – монголоидной расы. Ассоциированные со сниженным метаболизмом другие аллели, такие как CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, в общей популяции встречаются намного реже.

У отдельных групп больных фармакокинетические параметры активного метаболита не изучались.

Показания к применению

• профилактика атеротромботических событий при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий, перенесенном ишемическом инсульте или инфаркте миокарда;
• предупреждение атеротромботических событий в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК), на фоне острого коронарного синдрома: с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при проведении стандартного медикаментозного лечения и возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST (инфаркт миокарда без зубца Q или нестабильная стенокардия) в т. ч. в случае, когда было произведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве.

Противопоказания

Абсолютные:

• острое кровотечение (включая внутричерепное кровоизлияние или пептическую язву);
• тяжелая степень печеночной недостаточности;
• синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, дефицит лактазы, непереносимость лактозы (т. к. Клопидекс содержит лактозу);
• возраст до 18 лет;
• беременность и период кормления грудью;
• гиперчувствительность к любому из составляющих лекарственного средства.

Относительные (Клопидекс рекомендуется принимать с осторожностью):

• хроническая почечная недостаточность (ХПН);
• печеночная недостаточность умеренной степени;
• патологические состояния, усугубляющие риск возникновения кровотечения (в т. ч. оперативные вмешательства, травмы), предрасположенность к кровотечениям;
• наследственное снижение функции CYP2C19;
• комбинированная терапия с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2); АСК, варфарином, гепарином, ингибиторами GPIIb/IIIa.

Клопидекс, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Клопидекс 75 мг предназначены для перорального приема. Время приема пищи не влияет на эффективность препарата.

Рекомендуемый режим дозирования Клопидекса с учетом показаний:

• профилактика атеротромботических явлений у больных с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий, при перенесенном ишемическом инсульте или инфаркте миокарда: 1 раз в сутки в дозе 75 мг; у лиц с инфарктом миокарда к использованию Клопидекса необходимо приступать с первых дней и продолжать прием по 35-й день после сердечного приступа; у лиц с ишемическим инсультом рекомендуется принимать препарат в период от 7 дней до 6 месяцев после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения;
• предупреждение атеротромботических событий у лиц с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): в начале курса однократный прием нагрузочной дозы 300 мг, в дальнейшем – 1 раз в сутки в дозе 75 мг (в комбинации с АСК в суточных дозах 75–325 мг, рекомендуемая оптимальная доза – 100 мг, поскольку прием более высоких доз АСК ассоциируется с возрастанием угрозы кровотечений); максимально благоприятный эффект отмечается спустя 3 месяца после начала приема, курс – до 1 года;
• предотвращение атеротромботических событий у лиц с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда): однократный прием нагрузочной дозы 300 мг, затем – в суточной дозе 75 мг в сочетании с АСК и тромболитиками, либо без тромболитиков; комбинированное лечение следует начинать как можно раньше после развития симптомов поражения и продолжать на протяжении не менее 4 недель; эффективность сочетанного приема клопидогрела и АСК свыше 4 недель при данном показании не изучена.

У больных с генетически определенным снижением функции изофермента CYP2C19 может наблюдаться ослабление эффекта Клопидекса. Режим использования более высоких доз (нагрузочная доза – 600 мг, ежедневная терапевтическая – 150 мг) при низкой активности изофермента CYP2C19 повышает антиагрегантный эффект клопидогрела. В настоящий момент в ходе исследований, учитывающих клинические исходы, у таких пациентов оптимальный режим дозирования не определен.

Если пациент забыл принять очередную дозу Клопидекса, в случае, когда после пропуска прошло менее 12 часов, таблетки следует принять немедленно, а следующие использовать в обычном режиме. Если же после пропуска очередной дозы прошло более 12 часов, требуется принять следующую в обычное время. Для компенсации пропущенной дозы клопидогрела использовать пропущенную и текущую дозы одновременно не следует.

Побочные действия

• органы чувств: нечасто – кровоизлияние в сетчатку и/или конъюнктиву глаза; редко – вертиго;
• нервная система: нечасто – головокружение, головная боль, парестезии, внутричерепное кровотечение (включая случаи с летальным исходом); крайне редко – нарушение вкуса, галлюцинации, спутанность сознания;
• органы кроветворения: нечасто – эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения; редко – нейтропения, в т. ч. выраженная; крайне редко – анемия, включая апластическую; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), агранулоцитоз, панцитопения, гранулоцитопения, тяжелая тромбоцитопения;
• дыхательная система: очень часто – носовое кровотечение; крайне редко – бронхоспазм, кровохарканье, легочное кровотечение, интерстициальный пневмонит;
• сердечно-сосудистая система: часто – гематома; крайне редко – тяжелые кровотечения (случаи сильного кровотечения зафиксированы при комбинации клопидогрела с АСК или с АСК и гепарином), снижение артериального давления (АД), кровотечение из операционной раны, васкулит;
• кожные покровы: часто – подкожные кровоизлияния; нечасто – зуд, кожная сыпь, пурпура; крайне редко – крапивница, эритематозная сыпь, экзема, ангионевротический отек, многоформная эритема, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона;
• пищеварительная система: часто – боль в животе, диспепсия, диарея, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); нечасто – метеоризм, рвота, запор, тошнота, гастрит, язва желудка и 12-перстной кишки; редко – забрюшинное кровотечение; крайне редко – стоматит, колит, включая язвенный и лимфоцитарный; панкреатит, нарушение функциональных проб печени, гепатит, острая печеночная недостаточность, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом;
• аллергические реакции: крайне редко – сывороточная болезнь, анафилактические реакции;
• мочеполовая система: нечасто – гематурия; крайне редко – гиперкреатининемия, гломерулонефрит;
• опорно-двигательный аппарат: крайне редко – миалгия, артралгия, гемартроз, артрит;
• лабораторные показатели: нечасто – удлинение времени кровотечения;
• другие: крайне редко – лихорадка.

Передозировка

Симптомами передозировки клопидогрела может быть удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде кровотечений. При появлении данных нарушений проводят мероприятия, направленные на остановку кровотечения и назначают переливание тромбоцитарной массы.

Особые указания

В процессе лечения Клопидексом следует осуществлять контроль показателей системы гемостаза, таких как количество тромбоцитов, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), а также регулярно проводить тесты для оценки функции печени.

В период терапии препаратом, особенно в течение первых недель курса и/или после хирургических операций или инвазивных процедур на сердце, требуется тщательно наблюдать за пациентами для своевременного обнаружения любых признаков кровотечения (включая скрытое).

Если пациенту требуется хирургическое вмешательство и антиагрегантное действие является нежелательным, курс терапии нужно завершить за 7 дней до операции.

Следует помнить о том, что в случае использования клопидогрела (в режиме монотерапии или в сочетании с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больший период времени. При возникновении необычного (по локализации/длительности) кровотечения пациенту следует обратиться за консультацией к специалисту.

Больные, которым предстоит проведение оперативных вмешательств (в т. ч. стоматологических), должны проинформировать врача о лечении препаратом.

На фоне терапии Клопидексом крайне редко фиксировалось развитие синдрома Мошковица (ТТП), иногда даже после кратковременного приема. Такое осложнение характеризуется возникновением тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемии в комбинации с неврологическими проявлениями, лихорадкой и поражением почек. Данный синдром относится к потенциально опасным состояниям, требующим немедленного лечения, в т. ч. проведения плазмафереза.

Ввиду отсутствия данных назначать Клопидекс в первые 7 дней после перенесенного острого ишемического инсульта не рекомендуется.

Установлено, что прием лекарственных средств, в состав которых входит гидрогенизированное касторовое масло, может привести к появлению диспепсии и диареи.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Клопидекс не оказывает негативного влияния на способность к управлению автомобилем и другими сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Клинических данных о применении Клопидекса у беременных женщин не имеется. Препарат может быть назначен в период беременности только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможную угрозу здоровью плода.

Согласно данным доклинических исследований на животных, прямых или опосредованных негативных воздействий Клопидекса на беременность, развитие эмбриона, роды и постнатальное развитие не зафиксировано.

Экскретируется ли клопидогрел в материнское молоко у человека не установлено. При проведении испытаний на животных было отмечено, что Клопидекс может проникать в грудное молоко. При необходимости приема клопидогрела в период лактации нужно перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Опыт использования клопидогрела у детей отсутствует. Лечение пациентов младше 18 лет с применением Клопидекса противопоказано.

При нарушениях функции почек

После приема Клопидекса в суточной дозе 75 мг уровень плазменного содержания основного циркулирующего метаболита клопидогрела у больных с тяжелой ХПН, при клиренсе креатинина (КК) – 5–15 мл/мин, являлся более низким по сравнению с таковым у больных с ХПН средней степени тяжести (КК – 30–60 мл/мин) и у здоровых добровольцев. После повторных использований клопидогрела в той же суточной дозе у пациентов с тяжелой ХПН, подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов фиксировалось ниже на 25%, чем аналогичный эффект у здоровых добровольцев. При этом удлинение периода кровотечения было таким же, как и у добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Опыт использования Клопидекса у больных с ХПН ограничен, вследствие этого пациентам из данной группы его требуется назначать с особой осторожностью.

При нарушениях функции печени

При наличии цирроза печени пероральное использование клопидогрела в суточной дозе 75 мг на протяжении 10 дней хорошо переносилось и было достаточно безопасным. При однократном и повторном приеме у больных с циррозом печени C_max активного вещества была намного больше, чем таковая у здоровых добровольцев. Однако плазменный уровень основного циркулирующего метаболита и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, а также время кровотечения были соизмеримы в обеих группах.

У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности терапия Клопидексом противопоказана, с умеренной степенью – должна проводиться с осторожностью из-за ограниченного опыта использования препарата у данной группы пациентов. У лиц с нарушениями деятельности печени умеренной степени требуется учитывать усугубление риска развития геморрагического диатеза.

Применение в пожилом возрасте

Между молодыми добровольцами и пациентами в возрасте старше 75 лет не отмечалось различий в увеличении времени кровотечения и показателях, характеризующих агрегацию тромбоцитов. Пожилым больным коррекция дозы препарата не требуется, однако лицам в возрасте старше 75 лет к использованию Клопидекса следует приступать без приема нагрузочной дозы.

Лекарственное взаимодействие

• варфарин: возможно усиление интенсивности кровотечения, вследствие этого, кроме особых исключительных клинических ситуаций, включающих стентирование у больных с мерцательной аритмией или наличие в левом желудочке флотирующего тромба, данная комбинация является нерекомендуемой;
• НПВС; ингибиторы GPIIb/IIIa: усугубляется угроза развития кровотечений, при комбинированной терапии требуется соблюдать осторожность;
• АСК: не наблюдается изменения подавляющего действия клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но фиксируется повышение эффекта АСК на агрегацию последних, индуцированную коллагеном; сочетанное использование данных средств требует осторожности, вместе с тем при наличии острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST рекомендуется длительная комбинированная терапия этих препаратов (до 1 года);
• ингибиторы CYP2C19 (включая омепразол): одновременное использование не рекомендуется;
• толбутамид, фенитоин, НПВС: повышаются плазменные концентрации данных средств в крови, вследствие подавления активности изофермента CYP2C9 активным метаболитом клопидогрела;
• антациды: не наблюдается изменения абсорбции клопидогрела;
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); атенолол, фенобарбитал, нифедипин, циметидин, дигоксин, теофиллин, эстрогены, средства, снижающие уровень холестерина в крови: не выявлено в ходе клинических исследований значимого взаимодействия при одновременном использовании данных средств и клопидогрела.

Аналоги

Аналогами Клопидекса являются Детромб, Зилт, Деплатт-75, Кардогрель, Кардутол, Пидогрел, Клапитакс, Клопидогрел, Плавикс, Тромборель и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °C.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Клопидексе

Согласно немногочисленным отзывам, Клопидекс хорошо зарекомендовал себя при использовании в составе комбинированной терапии после перенесенного инфаркта миокарда. Эффект от лечения также был отмечен пациентами, принимавшими его на фоне нарушений сердечного ритма.

Крайне редко указывается на возникновение побочных эффектов. Описывается единичный случай, когда прием Клопидекса в дозе 75 мг в течении 3 дней вызвал на нижних конечностях разрывы мелких кровеносных сосудов с образованием гематом, особенно в местах сгибов.

Цена на Клопидекс в аптеках

Цена на Клопидекс 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, может составлять 280–410 руб. за упаковку, содержащую 30 шт.