Ламотриджин

Ламотриджин – противоэпилептический препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки: круглой плоскоцилиндрической формы, белые или белые с желтоватым оттенком, с риской с одной стороны и с фасками с двух сторон (по 10–50 или 100 таблеток в банке, в картонной пачке 1 банка; по 10, 25, 30 или 50 таблеток в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1–3, 5 или 10 упаковок. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Ламотриджина).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: ламотриджин – 25, 50, 100 или 200 мг;
• вспомогательные компоненты (25/50/100/200 мг): карбоксиметилкрахмал натрия – 2,85/5,7/11,4/22,8 мг; моногидрат лактозы (молочный сахар) – 41,95/83,9/167,8/335,6 мг; повидон-К25 – 4,75/9,5/19/38 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 19/38/76/152 мг; стеарат магния – 0,95/1,9/3,8/7,6 мг; коллоидный диоксид кремния – 0,5/1/2/4 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Согласно результатам фармакологических исследований, ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата определяется величиной электрического заряда и производит эффект самопотенциирования.

Ламотриджин способствует подавлению непрерывно повторяющейся импульсации нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (относится к нейромедиаторам, играющим ключевую роль в возникновении эпилептических припадков). Существует предположение, что эти эффекты вносят определенный вклад в противосудорожную активность вещества. Одновременно с этим механизмы, при помощи которых ламотриджин при биполярном аффективном расстройстве оказывает терапевтическое действие, не установлены, но его взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятнее всего, является важным.

Фармакокинетика

Ламотриджин всасывается из кишечника быстро и в полном объеме, пресистемному метаболизму первого прохождения практически не подвергается. Время достижения максимальной плазменной концентрации – примерно 2,5 часа после приема внутрь. Значение этого показателя после приема пищи незначительно возрастает, при этом степень абсорбции не изменяется. Фармакокинетические процессы при приеме однократной дозы до 450 мг (максимальная исследованная доза) имеют линейный характер. Максимальные концентрации вещества в равновесном состоянии имеют значительные колебания, однако индивидуальная вариативность отмечается редко.

Вещество связывается с белками плазмы крови примерно на 55%. То, что высвобождение вещества из связи с белками может стать причиной развития токсических эффектов, маловероятно. Объем распределения находится в диапазоне от 0,92 до 1,22 л/кг.

В процессе метаболизма вещества участвует фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза (уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза). В небольшой степени, в зависимости от дозы, ламотриджин увеличивает свой собственный метаболизм. Сведений, подтверждающих, что вещество оказывает влияние на фармакокинетику прочих противоэпилептических лекарственных средств, нет. Также нет данных, подтверждающих, что возможно взаимодействие между ламотриджином и иными препаратами, которые метаболизируются системой цитохрома Р₄₅₀.

Клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций у здоровых взрослых в среднем составляет 39 ± 14 мл/мин. Метаболизм сопровождается образованием глюкуронидов, которые впоследствии выводятся почками.

В неизмененном виде почками выводится до 10% дозы, через кишечник – примерно 2%.

Значение клиренса и периода полувыведения от дозы не зависят. У здоровых взрослых людей период полувыведения в среднем составляет 24–35 часов. При синдроме Жильбера отмечается снижение клиренса препарата на 32%, в сравнении с контрольной группой. Однако это за границы нормальных значений для общей популяции не выходит. Большое влияние на период полувыведения вещества оказывают одновременно принимаемые лекарственные средства.

В зависимости от применяемых в сочетании с ламотриджином препаратов возможно изменение среднего периода полувыведения (Т_1/2):

• препараты-индукторы глюкуронирования (фенитоин, карбамазепин): Т_1/2 снижается примерно до 14 часов;
• вальпроаты: Т_1/2 увеличивается в среднем до 70 часов.

Клиренс ламотриджина у детей при расчете на массу тела выше, чем у взрослых пациентов; наиболее высок он у детей младше 5 лет. Период полувыведения вещества у детей обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение составляет примерно 7 часов при одновременном применении с лекарственными средствами, индуцирующими глюкуронирование (карбамазепином, фенитоином), показатель возрастает в среднем до 45–50 часов на фоне сочетанного применения с вальпроатами.

Начальная доза ламотриджина у пациентов с нарушениями почечной функции рассчитывается в соответствии со стандартной схемой назначения противоэпилептического препарата. Уменьшение дозы может потребоваться только для пациентов со значительным снижением функции почек.

Необходимая коррекция начальной, возрастающей и поддерживающей доз для пациентов с нарушениями функции печени:

• умеренная степень (класс В по классификации Чайлд – Пью): примерно на 50%;
• тяжелая степень (класс С по классификации Чайлд – Пью): примерно на 75%.

Увеличение дозы и размер поддерживающей дозы должны определяться клиническим эффектом.

Эффективность ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у больных с биполярными расстройствами была зарегистрирована при проведении двух фундаментальных клинических исследований. По результатам комбинированного анализа полученных результатов установлено, что длительность ремиссии, которая определялась как время до появления первого эпизода депрессии и до первого эпизода гипомании/мании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, в группе ламотриджина, в сравнении с плацебо, дольше.

Для депрессии длительность ремиссии более выражена.

Показания к применению

• эпилепсия (генерализованные и парциальные припадки, в т. ч. тонико-клонические судороги, а также припадки у больных с синдромом Леннокса – Гасто): взрослые – как монотерапия или в составе комбинированного лечения; дети 3–12 лет – в составе комбинированного лечения, после достижения контроля болезни сопутствующие противоэпилептические препараты отменяют, а прием Ламотриджина продолжают в качестве монотерапии;
• биполярное аффективное расстройство: препарат применяется у взрослых с целью предупреждения нарушений настроения (депрессии, гипомании, мании, смешанных эпизодов); применение Ламотриджина для лечения острых депрессивных или маниакальных эпизодов не показано.

Противопоказания

Абсолютные:

• дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы;
• возраст до 3 лет – при лечении эпилепсии, либо до 18 лет – при лечении биполярного аффективного расстройства;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (таблетки Ламотриджин применяют под врачебным контролем):

• нарушения функции почек и печени;
• беременность и период лактации.

Ламотриджин, инструкция по применению: способ и дозировка

Ламотриджин предназначен для приема внутрь. Таблетки нужно проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая. Если расчетная доза не может быть разделена на целое число таблеток более низкой дозировки, она должна корректироваться по ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Если применение Ламотриджина возобновляется, врач должен оценить необходимость увеличения поддерживающей дозы у больных, которые по какой-либо причине прервали прием препарата, поскольку при высоких начальных дозах и превышении рекомендуемой дозы возрастает вероятность появления тяжелой сыпи. Чем более длительный период времени прошел после приема последней дозы, тем большая осторожность требуется при повышении дозы до поддерживающей. Если после прекращения приема прошло время, превышающее пять периодов полувыведения, то дозу Ламотриджина нужно увеличивать до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Не следует возобновлять терапию Ламотриджином у больных, у которых прекращение лечения было связано с появлением сыпи, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такого лечения выше возможных рисков.

Эпилепсия

Монотерапия

Начальная доза для детей от 12 лет и взрослых составляет 25 мг 1 раз в день на протяжении двух недель с дальнейшим увеличением разовой дозы до 50 мг на протяжении такого же срока. Затем каждые 1–2 недели дозу увеличивают максимально на 50–100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычно это обеспечивается поддерживающей суточной дозой 100–200 мг в 1 или 2 приема. Некоторым больным может потребоваться применение суточной дозы 500 мг.

Начальная суточная доза Ламотриджина для пациентов 3–12 лет с типичными абсансами – 0,3 мг/кг в 1 или 2 приема на протяжении двух недель с дальнейшим увеличением разовой дозы в 2 раза на протяжении такого же срока. Затем каждые 1–2 недели суточную дозу увеличивают максимально на 0,6 мг/кг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Расчетный метод позволяет относительно точно дозировать препарат у детей с весом от 40 кг. Обычная суточная поддерживающая доза находится в диапазоне 1–10 мг/кг в 1 или 2 приема, хотя могут потребоваться более высокие дозы.

Комбинированная терапия

Начальная доза Ламотриджина у детей от 12 лет и взрослых, уже получающих вальпроевую кислоту в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами либо без них, составляет 25 мг через день на протяжении двух недель, в дальнейшем в течение такого же периода принимают 1 раз в день по 25 мг. Затем каждые 1–2 недели суточную дозу увеличивают максимально на 25–50 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная суточная поддерживающая доза составляет 100–200 мг в 1 или 2 приема.

Начальная доза Ламотриджина у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими или иными лекарственными средствами, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, с/без других противоэпилептических препаратов (кроме вальпроатов), составляет 50 мг 1 раз в день на протяжении двух недель, в дальнейшем на протяжении такого же периода применяют по 100 мг в день в 2 приема. Затем каждые 1–2 недели дозу увеличивают максимально на 100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная суточная поддерживающая доза – от 200 до 400 мг в 2 приема, в некоторых случаях необходимо применение Ламотриджина в дозе 700 мг в день.

Начальная доза Ламотриджина у больных, принимающих иные препараты, которые не оказывают существенного влияния на ингибирование/индуцирование глюкуронизации ламотриджина, составляет 25 мг 1 раз в сутки на протяжении двух недель, в дальнейшем на протяжении такого же периода принимают 1 раз в день по 50 мг. Затем каждые 1–2 недели дозу увеличивают максимально на 50–100 мг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная суточная поддерживающая доза – от 100 до 200 мг в 1 или 2 приема.

Начальная суточная доза Ламотриджина у детей 3–12 лет, принимающих вальпроаты с/без иных противоэпилептических препаратов, составляет 0,15 мг/кг в 1 прием на протяжении двух недель, в дальнейшем в течение такого же периода – по 0,3 мг/кг в 1 прием. Затем до достижения оптимального терапевтического эффекта суточную дозу увеличивают каждые 1–2 недели максимально на 0,3 мг/кг. Обычная суточная поддерживающая доза – 1–5 мг/кг в 1 или 2 приема, максимальная – 200 мг в день.

Начальная суточная доза Ламотриджина у детей 3–12 лет, которые получают противоэпилептические или иные лекарственные средства, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (кроме вальпроатов), составляет 0,6 мг/кг в 2 приема на протяжении двух недель, в дальнейшем в течение такого же периода – 1,2 мг/кг в день в 2 приема. Затем каждые 1–2 недели дозу увеличивают максимально на 1,2 мг/кг до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная суточная поддерживающая доза – 5–15 мг/кг в 2 приема, максимальная – 400 мг в день.

Начальная суточная доза Ламотриджина у больных, принимающих иные препараты, которые не оказывают существенного влияния на ингибирование/индуцирование глюкуронизации ламотриджина, составляет 0,3 мг/кг в 1 или 2 приема на протяжении двух недель, в дальнейшем в течение такого же периода дозу увеличивают до 0,6 мг/кг в 1 или 2 приема. Затем до достижения оптимального терапевтического эффекта каждые 1–2 недели дозу увеличивают максимально на 0,6 мг/кг. Обычная суточная поддерживающая доза – от 1 до 10 мг/кг в 1 или 2 приема, максимальная – 200 мг в день.

Вероятно, что детям 3–6 лет потребуется поддерживающая доза, которая находится на верхней границе рекомендуемого диапазона. Необходим контроль массы тела ребенка и, при ее изменении, коррекция дозы.

Если рассчитанная суточная доза у принимающих вальпроаты пациентов составляет 1–2 мг, Ламотриджин может быть назначен в дозе 2 мг через день на протяжении первых двух недель. Если рассчитанная суточная доза меньше 1 мг, Ламотриджин не назначают.

Применение препарата у детей в возрасте до 2 лет в качестве монотерапии или у детей младше 1 месяца в качестве дополнительной терапии не изучено. У детей от 1 месяца до 2 лет эффективность и безопасность Ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных судорог не установлены.

Детям младше 3 лет применение твердых лекарственных форм не разрешено.

Биполярное аффективное расстройство

При применении Ламотриджина нужно следовать переходному режиму дозирования, включающему в себя повышение на протяжении 6 недель дозы препарата до поддерживающей стабилизирующей, после чего, в случае наличия показаний, можно отменять другие психотропные и/или противоэпилептические препараты.

Комбинированное применение с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатами)

Начальная доза – 25 мг через день в течение двух недель, затем на протяжении такого же периода 1 раз в день по 25 мг. На пятой неделе дозу увеличивают до 50 мг в день в 1 или 2 приема.

Для получения оптимального терапевтического эффекта обычная целевая суточная доза составляет 100 мг в 1 или 2 приема. В зависимости от клинического эффекта возможно увеличение дозы до максимальной – 200 мг.

Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у больных, не принимающих ингибиторы (такие как вальпроаты)

Этот режим дозирования следует использовать при применении с фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, примидоном и прочими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальная доза – 50 мг 1 раз в день на протяжении двух недель, затем в течение такого же периода препарат принимают в суточной дозе 100 мг в 2 приема. На пятой неделе дозу увеличивают до 200 мг в день в 2 приема, на шестой – возможно увеличение до 300 мг в день. Для достижения оптимального терапевтического эффекта обычная целевая суточная доза составляет 400 мг в 2 приема, она назначается, начиная с седьмой недели терапии.

Монотерапия или комбинированная терапия у больных, принимающих препараты, которые существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина не оказывают

Начальная доза –25 мг 1 раз в день на протяжении двух недель, затем в течение такого же периода препарат принимают по 50 мг в день в 1 или 2 приема. На пятой неделе суточную дозу увеличивают до 100 мг в 1 или 2 приема. Для достижения оптимального терапевтического эффекта обычная целевая суточная доза составляет 200 мг (при проведении клинических исследований применялись дозы в диапазоне 100–400 мг) в 1 или 2 приема. После того как будет достигнута целевая суточная поддерживающая стабилизирующая доза, прочие психотропные средства могут быть отменены.

Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза Ламотриджина при лечении биполярного аффективного расстройства после того, как будут отменены сопутствующие психотропные и противоэпилептические препараты:

• терапия после отмены комбинированного лечения с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например вальпроатами: целевую стабилизирующую дозу сразу после отмены вальпроатов нужно удвоить и поддерживать на этом уровне;
• терапия после отмены комбинированного лечения с индукторами глюкуронизация ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы: режим используется при применении карбамазепина, фенитоина, примидона, фенобарбитала или иных индукторов глюкуронизации ламотриджина; доза должна постепенно снижаться на протяжении трех недель после отмены указанных препаратов;
• терапия после отмены психотропных средств, не оказывающих на глюкуронизацию ламотриджина ингибирующего/индуцирующего влияния: коррекция дозы не проводится, доза должна сохраняться на уровне, достигнутом в процессе режима повышения.

Клинический опыт в коррекции суточных доз Ламотриджина после добавления иных препаратов отсутствует. Однако, основываясь на исследованиях по взаимодействию препаратов, можно придерживаться следующих рекомендаций:

• добавление ингибиторов глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатов): текущую стабилизирующую дозу снижают в 2 раза;
• добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у больных, которые не получают вальпроаты: этот режим нужно использовать при применении карбамазепина, фенитоина, примидона, фенобарбитала или иных индукторов глюкуронизации ламотриджина; на протяжении первой недели текущую стабилизирующую дозу не изменяют, со второй недели ее увеличивают на 50%, с третьей – проводят повторное повышение, таким образом, доза превышает изначальную стабилизирующую в 2 раза;
• добавление прочих лекарственных средств, не оказывающих значительного индуцирующего/ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина: коррекция дозы не требуется.

При проведении клинических исследований установлено, что резкая отмена Ламотриджина увеличения тяжести, частоты или изменения характера нежелательных реакций, в сравнении с плацебо, не вызывала. Поэтому пациенты могут отменять препарат сразу, без постепенного снижения его дозы.

Общие рекомендации по применению Ламотриджина у особых категорий больных

Сочетанное применение с гормональными контрацептивами

• применение Ламотриджина пациентками, уже получающими гормональные контрацептивы: рекомендуется рассмотреть возможность использования контрацептивов непрерывного применения либо иных негормональных методов контрацепции. Режим должен соответствовать указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к ингибиторам или индукторам его глюкуронизации;
• применение гормональных контрацептивов пациентками, уже получающими поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающими индукторы его глюкуронизации: обычно необходимо увеличение поддерживающей дозы Ламотриджина, но не больше чем в 2 раза. В случае назначения гормональных контрацептивов рекомендовано каждую неделю увеличение суточной дозы на 50–100 мг (в зависимости от клинической картины). Превышать эти цифры, если клиническое состояние женщины не требует дальнейшего повышения дозы, не рекомендуется. На фоне применения контрацептивов, включающих 7 дней неактивного лечения, контроль уровня сывороточного ламотриджина нужно проводить на протяжении третьей недели активного лечения, т. е. с 15 по 21 день менструального цикла. Рекомендуется рассмотреть возможность использования контрацептивов непрерывного применения либо иных негормональных методов контрацепции;
• прекращение приема гормональных контрацептивов пациентками, которые уже получают поддерживающие дозы ламотриджина и не получают индукторы его глюкуронирования: обычно необходимо снижение дозы, но не больше чем на 50%. Если клиническое состояние женщины не требует иного, рекомендовано постепенное уменьшение суточной дозы Ламотриджина каждую неделю на 50–100 мг (скорость уменьшения – не выше 25% от суточной дозы в неделю) на протяжении более трех недель.

Сочетанное применение с ритонавиром

Увеличение дозы ламотриджина нужно проводить на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли он к терапии ингибиторами или индукторами глюкуронизации, либо применяется в их отсутствие.

У пациентов, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы его глюкуронизации, дозу препарата на фоне применения атазанавира в сочетании с ритонавиром возможно нужно будет увеличить, а при отмене – уменьшить.

Нарушение функции печени и почек

Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы препарата при умеренной и тяжелой степени нарушения печеночной функции должны быть уменьшены на 50 и 75% соответственно. Коррекция возрастающей и поддерживающей доз должна проводиться в зависимости от клинического эффекта.

Таблетки Ламотриджин при почечной недостаточности должны применяться с осторожностью. Начальные дозы препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности нужно рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для больных, принимающих противоэпилептические препараты. Пациентам со значительным понижением функции почек может быть рекомендовано уменьшение поддерживающих доз.

Побочные действия

Есть информация о побочных реакциях у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством. При рассмотрении профиля безопасности препарата в целом должны приниматься во внимание сведения, касающихся обоих заболеваний.

Нарушения, зарегистрированные преимущественно в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко):

• кожа и подкожные ткани: очень часто – кожная сыпь; редко – синдром Стивенса – Джонсона; очень редко – токсический эпидермальный некролиз;
• иммунная система: очень редко – синдром гиперчувствительности (в т. ч. лихорадка, отечность лица, лимфаденопатия, полиорганная недостаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания);
• кровь и лимфатическая система: очень редко – гематологические нарушения (в т. ч. нейтропения, анемия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз), лимфаденопатия (указанные нарушения могут быть или не быть связаны с синдромом гиперчувствительности);
• психика: часто – раздражительность, агрессивность; очень редко – галлюцинации, тики, спутанность сознания;
• нервная система (при монотерапии препаратом): очень часто – головная боль; часто – тремор, бессонница, сонливость, головокружение; нечасто – атаксия; редко – повышение частоты судорожных приступов (зарегистрировано только у пациентов с эпилепсией), нистагм;
• система пищеварения (при монотерапии препаратом): часто – рвота, тошнота, диарея;
• орган зрения (при монотерапии препаратом): нечасто – нечеткость зрения, диплопия;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань: очень редко – волчаночноподобный синдром;
• печень и желчевыводящие пути: очень редко – повышение активности печеночных ферментов, печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• общие расстройства: часто – утомляемость.

Нежелательные реакции со стороны систем и органов по данным постмаркетингового применения:

• психика: очень редко – ночные кошмары;
• нервная система: очень часто – головокружение, атаксия, сонливость, головная боль; часто – тремор, нистагм, бессонница; редко – асептический менингит; очень редко – повышение частоты судорожных припадков, двигательные расстройства, ажитация, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, хореоатетоз, экстрапирамидные расстройства, неустойчивость походки;
• система пищеварения: очень часто – рвота, тошнота; часто – диарея;
• орган зрения: очень часто – нечеткость зрения, диплопия; редко – конъюнктивит.

При проведении двойных слепых дополнительных клинических исследований кожная сыпь возникала у 10% взрослых пациентов, принимавших Ламотриджин, и у 5% пациентов из группы плацебо. В 2% случаев появление кожной сыпи привело к отмене препарата. Сыпь, преимущественно макулопапулезного характера, появляется в основном на протяжении первых 8 недель с момента начала применения препарата и проходит после его отмены.

Есть сведения о редких случаях возникновения тяжелых, потенциально опасных для жизни кожных поражений, включая синдромы Стивенса – Джонсона и Лайелла. Хотя обычно при отмене препарата отмечалось обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы. Есть сообщения о редких случаях смертельного исхода. Также развитие сыпи рассматривалось в качестве проявления синдрома гиперчувствительности, связанного с разными системными проявлениями.

Терапия Ламотриджином может приводить к ухудшению признаков паркинсонизма у больных с уже имеющейся болезнью Паркинсона, а в единичных случаях – к экстрапирамидным симптомам и хореоатетозу у пациентов без предшествующих нарушений.

Нарушения печеночной функции обычно появляются в комбинации с симптомами гиперчувствительности, однако в единичных случаях они развиваются и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Нежелательные явления, зарегистрированные преимущественно в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным расстройством:

• кожа и подкожные ткани (по данным клинических исследований): очень часто – кожная сыпь; редко – синдром Стивенса – Джонсона;
• психика (по данным постмаркетингового применения): очень редко – ночные кошмары;
• нервная система (по данным клинических исследований): очень часто – головная боль; часто – сонливость, ажитация, головокружение;
• скелетно-мышечная и соединительная ткань (по данным клинических исследований): часто – артралгия;
• система пищеварения: часто – ксеростомия;
• общие расстройства (по данным клинических исследований): часто – боль, в т. ч. боль в спине.

Передозировка

В случае приема доз, превышающих максимальные терапевтические в 10–20 раз, были зарегистрированы случаи с летальным исходом.

Основные симптомы: расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости), нистагм, атаксия, эпилептический припадок, нарушения сознания и кома.

Терапия: показана госпитализация и поддерживающее симптоматическое лечение в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра или клинической картиной.

Особые указания

Есть сведения о развитии побочных реакций со стороны кожи, которые могут появляться на протяжении первых восьми недель после начала применения Ламотриджина. В большинстве случаев высыпания характеризуются легким течением и проходят самостоятельно, однако иногда требуется госпитализация и отмена препарата. Возможно развитие таких потенциально жизнеугрожающих кожных реакций, как синдром Стивенса – Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).

У взрослых пациентов с эпилепсией тяжелые кожные реакции при применении Ламотриджина в соответствии с общепринятыми рекомендациями возникают примерно в одном из 500 случаев. Приблизительно у 50% пациентов с подобными реакциями зарегистрирован синдром Стивенса – Джонсона.

Согласно данным клинических исследований, частота тяжелых кожных высыпаний при биполярных расстройствах примерно составляет 1:1000 пациентов. Вероятность развития тяжелых кожных высыпаний у детей выше, чем у взрослых. Частота кожных высыпаний, при которых требовалась госпитализация, составляет 1 случай на 100–300 больных детей.

Начальные проявления сыпи у детей могут ошибочно приниматься за инфекцию, поэтому необходимо учитывать вероятность реакции на Ламотриджин. Суммарный риск появления этого нарушения в значительной мере связан со следующими факторами:

• высокая начальная доза препарата и превышение рекомендуемой скорости увеличения дозы;
• сочетанное применение с вальпроатами.

При отягощенном анамнезе по аллергическим реакциям или в случаях наличия сыпи в ответ на применение иных противоэпилептических лекарственных средств терапия требует осторожности. Это связано с тем, что у пациентов с таким анамнезом частота возникновения сыпи (не классифицирующаяся как серьезная) отмечалась в три раза чаще при назначении Ламотриджина, чем у больных с неотягощенным анамнезом.

Пациентам всех возрастных групп в случаях обнаружения сыпи необходим немедленный медицинский осмотр. Терапию сразу отменяют, за исключением случаев, когда очевидно, что возникновение сыпи с приемом Ламотриджина не связано.

Возобновлять применение препарата, если его предшествующая терапия была отменена из-за развития кожной реакции, не рекомендуется, за исключением пациентов, у которых ожидаемый терапевтический эффект превышает вероятность возникновения побочных эффектов.

Есть сведения о том, что сыпь может являться частью синдрома гиперчувствительности, связанного с разными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица и нарушения со стороны печени и крови. Тяжесть проявления синдрома может широко варьировать, в редких случаях она приводит к развитию полиорганной недостаточности и синдрома ДВС. Нужно отметить, что раннее проявление синдрома гиперчувствительности (в виде лимфаденопатии, лихорадки) может наблюдаться и в случаях, когда явные проявления сыпи отсутствуют. При появлении подобных симптомов больной должен незамедлительно обратиться за консультацией к врачу. Если другая причина появления кожных симптомов выявлена не будет, Ламотриджин отменяют.

Согласно некоторым сообщениям, у принимающих Ламотриджин детей и взрослых существует повышенный риск возникновения асептического менингита. В таких случаях терапия отменяется. Чаще всего после отмены препарата симптомы асептического менингита проходят, однако у некоторых больных при повторном назначении Ламотриджина они возобновлялись. Повторно препарат не должен назначаться пациентам, у которых отмена терапии была ассоциирована с асептическим менингитом.

Установлено, что на фоне сочетанного применения с комбинированным препаратом этинилэстрадиол + левоноргестрел (30 + 150 мкг) примерно в 2 раза возрастает клиренс ламотриджина, что приводит к уменьшению его плазменного уровня. В таких случаях для достижения максимального терапевтического эффекта требуется повышение поддерживающих доз Ламотриджина, но не больше чем в 2 раза. У женщин, которые уже не принимают индукторы глюкуронирования вещества и применяют гормональные контрацептивы по схеме, включающей неделю приема неактивного препарата (либо перерыв в приеме контрацептива на протяжении 7 дней), в этот интервал будет отмечаться постепенное транзиторное увеличение концентрации ламотриджина. Значение этого показателя будет больше в случаях, если очередное повышение дозы Ламотриджина проводится непосредственно до либо в период приема неактивного препарата.

У медицинских работников должен быть клинический навык ведения женщин, которые в период приема Ламотриджина начинают/прекращают применение гормональных контрацептивов, поскольку в этих случаях может потребоваться коррекция режима дозирования.

Другая гормональная заместительная терапия и применение пероральных контрацептивов изучены не были, хотя возможно их влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение с комбинированными гормональными контрацептивами (с содержанием этинилэстрадиола и левоноргестрела) приводит к умеренному увеличению клиренса левоноргестрела, а также может стать причиной изменений концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Как влияют эти изменения на овуляторную активность яичников, не установлено. Однако исключить вероятность того, что в некоторых случаях эти изменения могут приводить к снижению эффективности контрацептивов, нельзя. При изменении характера менструального цикла (т. е. при развитии внезапных кровотечений) необходимо немедленно обратиться к врачу.

Ламотриджин относится к числу слабых ингибиторов дигидрофолатредуктазы, поэтому при его длительном назначении есть риск нарушения метаболизма фолатов. При этом установлено, что ламотриджин к существенным изменениям концентрации гемоглобина, фолатов, эритроцитов сыворотки среднего объема не приводит (при применении до 1 года) и концентрацию фолатов в эритроцитах не снижает (при применении до 5 лет).

Ламотриджин – ингибитор канальцевой секреции (за счет влияния на катионный переносчик белков). Из-за этого возможно повышение плазменных концентраций некоторых препаратов, выведение которых осуществляется преимущественно почками. Сочетанное применение Ламотриджина с субстратами с узким терапевтическим диапазоном, например, с дофетилидом, не рекомендовано.

При лечении пациентов с почечной недостаточностью необходима осторожность, поскольку существует вероятность накопления глюкуронидного метаболита.

Без консультации врача применять препарат пациентам, уже получающим какие-либо другие лекарственные средства, содержащие ламотриджин, нельзя.

При резкой отмене Ламотриджина, как и других противоэпилептических препаратов, возможно развитие судорог. Если для резкого прекращения приема препарата нет веских оснований (например, требование безопасности при появлении сыпи), доза должна снижаться постепенно на протяжении 2 недель. В литературе есть сведения о том, что тяжелые судорожные приступы, в т. ч. эпилептический статус, могут стать причиной развития рабдомиолиза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганных нарушений, иногда с фатальным исходом. Такие случаи отмечались и при терапии Ламотриджином.

У пациентов с эпилепсией могут наблюдаться симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Больные с эпилепсией и сопутствующим биполярным расстройством относятся к группе высокого риска суицидов.

При биполярном расстройстве в 25–50% случаев отмечалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких больных на фоне применения препаратов для лечения биполярного расстройства, в т. ч. Ламотриджина, а также и без лечения возможно усугубление суицидальных мыслей и суицидального поведения.

Появление суицидального поведения/мыслей отмечено у больных, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям, в т. ч. при эпилепсии и биполярном расстройстве. Согласно метаанализу рандомизированных плацебо-контролируемых исследований таких препаратов, отмечается незначительное увеличение суицидального риска. Механизм этого воздействия не установлен, и доступные данные вероятности повышения риска суицида на фоне применения Ламотриджина не исключают. По этой причине за состоянием таких пациентов должно быть установлено тщательное наблюдение на предмет появления суицидальных мыслей и поведения. При возникновении подобных симптомов необходимо обратиться за консультацией к врачу.

У детей и подростков с большой депрессией и иными психическими нарушениями применение антидепрессантов связано с ростом вероятности суицидальных мыслей/поведения.

При биполярном расстройстве на фоне терапии Ламотриджином требуется тщательный мониторинг симптомов клинического ухудшения (в т. ч. появления новых симптомов) и суицидальности, в особенности в начале применения и при изменении дозы. Пациентов с отягощенным анамнезом по суицидальным мыслям/поведению, молодых пациентов и больных с выявленными суицидальными мыслями в значительной степени до начала лечения относят к группе высокого риска появления суицидального поведения/мыслей, за их состоянием должен быть установлен строгий медицинский контроль.

Необходимо наблюдение за больным на предмет любого ухудшения состояния (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения либо мыслей о причинении вреда себе. В таких случаях нужно немедленно обращаться за медицинской помощью для оценки ситуации и при необходимости коррекции режима дозирования. Некоторым пациентам при клиническом ухудшении, в особенности при тяжелых симптомах, с внезапным началом и/или при отсутствии отягощенного анамнеза по подобным состояниям, требуется отмена Ламотриджина.

Сведений о влиянии Ламотриджина на рост, половое созревание, поведенческие, когнитивные и эмоциональные изменения у детей нет.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Есть данные о побочных реакциях препарата неврологического характера, включая головокружение и диплопию. В связи с этим требуется индивидуальная оценка влияния Ламотриджина на пациента. Вопрос о возможности управлять автотранспортными средствами в период терапии должен решаться врачом.

Применение при беременности и лактации

Ламотриджин во время беременности/лактации должен применяться с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая терапевтическая польза выше существующего риска.

По возможности предпочтение следует отдать монотерапии, поскольку комбинированная терапия противоэпилептическими препаратами в период беременности связана с более высоким риском появления врожденных пороков развития (в виде заячьей губы, пороков развития сердечно-сосудистой системы и дефектов развития нервной трубки), чем монотерапия.

Применение Ламотриджина теоретически может привести к увеличению вероятности нарушения развития эмбриона и плода, что связано со снижением уровня фолиевой кислоты. В связи с этим во время планирования беременности необходимо рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты.

Ламотриджин проникает в грудное молоко в разной степени. Если принято решение на фоне лечения кормить ребенка грудью, то за его состоянием должен быть установлен тщательный контроль на предмет выявления нежелательных реакций.

Применение в детском возрасте

Противопоказание:

• эпилепсия: до 3 лет;
• биполярное аффективное расстройство: до 18 лет.

При нарушениях функции почек

Назначение Ламотриджина при нарушении почечной функции требует осторожности.

При нарушениях функции печени

Назначение Ламотриджина при нарушении печеночной функции требует осторожности.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственное взаимодействие Ламотриджина изучалось только при применении у взрослых пациентов.

Установлено, что за процесс метаболизма отвечает УДФ-глюкуронилтрансфераза – основной фермент, метаболизирующий ламотриджин. Нет сведений о способности ламотриджина приводить к клинически значимой индукции или ингибированию микросомальных ферментов печени. Поэтому маловероятно развитие взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р₄₅₀. Ламотриджин способен индуцировать свой собственный метаболизм, при этом данный эффект выражен умеренно и клинически значимых последствий не имеет.

Степень влияния других лекарственных средств на глюкуронирование ламотриджина:

• мощные ингибиторы: вальпроевая кислота;
• мощные индукторы: рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, комбинированный препарат этинилэстрадиол/левоноргестрел;
• средства, влияющие незначительно: зонисамид, оланзапин, прегабалин, леветирацетам, окскарбазепин, габапентин, фелбамат, топирамат, бупропион, препараты лития.

Вальпроаты, ингибирующие глюкуронирование ламотриджина, способствуют снижению скорости его метаболизма и удлинению его среднего периода полувыведения примерно в 2 раза. В связи с этим при сочетанной терапии необходима коррекция дозы Ламотриджина.

Некоторые противоэпилептические средства (такие как карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал), индуцирующие микросомальные ферменты печени, способствуют ускорению глюкуронизации ламотриджина и его метаболизма, что требует коррекции режима дозирования препарата.

Есть сведения о возникновении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы на фоне комбинированного применения с карбамазепином, таких как головокружение, атаксия, диплопия, нечеткость зрения и тошнота. Развитие аналогичного эффекта отмечалось у здоровых добровольцев при одновременной терапии с окскарбазепином, результат уменьшения доз не изучен.

В литературе есть сведения о том, что при сочетанном применении с окскарбазепином концентрация ламотриджина уменьшается. Однако установлено, что эти препараты метаболизм друг друга не нарушают. В связи с этим необходимо использовать режим дозирования как при применении ламотриджина в рамках комбинированной терапии без индукторов его глюкуронизации и вальпроата.

Применение топирамата к изменению плазменной концентрации ламотриджина не приводит, однако при этом концентрация топирамата возрастает на 15%.

Многократный прием 400 мг ламотриджина в день клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона после приема здоровыми добровольцами разовой дозы 2 мг не оказывает. При этом отмечалась сонливость:

• комбинированное применение: у 12 из 14 пациентов;
• монотерапия рисперидоном: у 1 из 20 пациентов;
• монотерапия ламотриджином: случаи не зарегистрированы.

На фоне одновременного применения с арипипразолом у больных с биполярным аффективным расстройством отмечено изменение некоторых фармакокинетических параметров, однако такое влияние клинически значимым не является.

Экспериментально установлено, что инкубация с бупропионом, амитриптилином, клоназепамом, лоразепамом или галоперидолом на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида оказывает минимальное ингибирующее влияние. Можно предположить, что фенелзин, клозапин, сертралин, флуоксетин, тразодон или рисперидон также вряд ли будут влиять на метаболизм ламотриджина.

Применение комбинированных пероральных контрацептивов с содержанием этинилэстрадиола в дозе 30 мкг и левоноргестрела в дозе 150 мкг при проведении исследований у 16 женщин-добровольцев вызвало повышение клиренса ламотриджина примерно в 2 раза (после его перорального приема), что привело к снижению AUC (площади под кривой «концентрация – время») ламотриджина в среднем на 52%, а С_mах (максимальной концентрации вещества) – в среднем на 39%. На протяжении семидневного перерыва с момента приема активного препарата отмечалось увеличение плазменной концентрации ламотриджина, при этом значение данного показателя, измеренное в конце этой недели перед введением следующей дозы, было выше, чем в период активной терапии, в среднем в 2 раза. Применение гормональных контрацептивов коррекции режима повышения доз ламотриджина не требует, однако чаще всего в начале или при прекращении приема гормональных контрацептивов требуется изменение (в большую или меньшую сторону) поддерживающей дозы ламотриджина.

Ламотриджин на фармакокинетику этинилэстрадиола влияния не оказывает. Наблюдается незначительное увеличение клиренса левоноргестрела, что приводит к снижению его С_mах и AUC на 12 и 19% соответственно. Измерение сывороточных концентраций фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и эстрадиола во время проведения исследования у некоторых женщин выявило незначительное уменьшение подавления гормональной активности яичников, хотя при измерении плазменной концентрации прогестерона ни у одной из 16 женщин гормональные подтверждения овуляции выявлены не были. Влияние умеренного увеличения клиренса левоноргестрела и изменений плазменных концентраций фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов на овуляционную активность яичников не установлено.

Исследования с включением иных гормональных препаратов не проводились, влияние доз ламотриджина, превышающих 300 мг в день, не изучено.

Рифампицин при применении в рамках исследования с участием 10 мужчин-добровольцев приводил к увеличению клиренса ламотриджина и снижению его периода полувыведения за счет индукции микросомальных ферментов печени, отвечающих за глюкуронирование. Больным, которым назначен рифампицин в качестве сопутствующей терапии, нужно придерживаться соответствующего режима дозирования ламотриджина.

У здоровых добровольцев, по результатам исследования применения лопинавира/ритонавира, отмечено снижение плазменной концентрации ламотриджина примерно на 50%, что может быть связано с индукцией глюкуронизации. При комбинированной терапии должен соблюдаться соответствующий режим дозирования.

При проведении исследований у здоровых добровольцев применение атазанавира/ритонавира (300/100 мг) на протяжении 9 дней приводило к уменьшению значений С_mах и AUC ламотриджина (при применении в разовой дозе 100 мг) примерно на 6 и 32% соответственно. При комбинированной терапии необходимо соблюдать соответствующий режим дозирования.

Установлено, что ингибитором транспортной системы органических катионов ОСТ2 в клинически значимых концентрациях является ламотриджин, а не его метаболит 2-N- глюкуронид. Таким образом, ламотриджин – более мощный ингибитор ОСТ2, чем циметидин. Комбинированное применение с препаратами с почечной экскрецией, которые являются субстратами ОСТ2 (например, варениклин, метформин и габапентин), может стать причиной увеличения плазменной концентрации этих лекарственных средств. Клиническая значимость этого явления точно не определена, однако при сочетанном применении ламотриджина с указанными выше препаратами следует соблюдать осторожность.

Ламотриджин оказывает влияние на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи, проводимых для выявления запрещенных лекарственных средств, которые могут стать причиной ложноположительных результатов, в особенности в случае выявления фенциклидина. Поэтому для подтверждения положительного результата необходимо использовать более специфичный альтернативный химический метод.

Аналоги

Аналогами Ламотриджина являются: Ламиктал, Ламолеп, Сейзар, Ламотриджин Канон, Веро-Ламотриджин, Конвульсан, Ламептил, Ламотрикс и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Ламотриджине

Отзывы о Ламотриджине преимущественно положительные. Отмечают, что эффект от терапии развивается постепенно. В некоторых случаях указывают на возникновение побочных эффектов, в частности на ухудшение памяти. Однако препарат чаще всего применяется в составе комплексного лечения, поэтому достоверно подтвердить связь этого нарушения с приемом Ламотриджина нельзя.

Цена на Ламотриджин в аптеках

Примерная цена на Ламотриджин за упаковку из 30 таблеток составляет: дозировка 25 мг – 187–210 руб., дозировка 50 мг – 264–298 руб., дозировка 100 мг – 498–595 руб.