Тигераза

Тигераза – отхаркивающее муколитическое средство, применяемое при муковисцидозе.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – раствор для ингаляций: бесцветная или бледно-желтого цвета прозрачная жидкость (по 2,5 мл в полимерной ампуле, изготовленной методом термической экструзии; в светозащитном пакете из комбинированного материала 6 ампул, в картонной пачке, клапаны которой фиксируются самоклеящимися этикетками, 1 пакет и инструкция по применению Тигеразы).

В 2,5 мл раствора (1 ампуле) содержатся:

• активное вещество: rDnz-α (дорназа альфа) * – 2,5 мг;
• дополнительные компоненты: кальция хлорида дигидрат – 0,38 мг; натрия хлорид – 21,93 мг; вода для инъекций – до 2,5 мл.

* дорназа альфа в количестве 1 мг соответствует 1000 Единиц действия (ЕД).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дорназа альфа (рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I – ДНаза) является генно-инженерным вариантом человеческого природного фермента, расщепляющего внеклеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК).

Гнойная мокрота повышенной вязкости, накапливающаяся в дыхательных путях, играет важную роль в патологическом изменении функции внешнего дыхания и развитии обострений инфекционного процесса у пациентов с муковисцидозом. В составе гнойного секрета находятся чрезвычайно высокие концентрации внеклеточной ДНК, представляющей собой вязкий полианион, который высвобождается из разрушающихся лейкоцитов, накапливающихся в ответ на инфекцию.

Дорназа альфа in vitro гидролизирует ДНК в мокроте и значительно снижает вязкость последней при муковисцидозе.

Фармакокинетика

После ингаляционного введения активного вещества у человека отмечается его незначительная системная абсорбция. ДНаза в норме присутствует в сыворотке крови. Ингаляции лекарственного средства в дозах менее 40 мг в течение 6 дней не вызывали достоверного возрастания сывороточной концентрации ДНазы в крови при сравнении с нормальным эндогенным содержанием – уровень концентрации в сыворотке не превышал 10 нг/мл.

После использования Тигеразы 2 раза в сутки в дозе 2500 ЕД (2,5 мг) в течение 24 недель средние значения содержания ДНазы в сыворотке не отличались от таковых до лечения (3,5 ± 0,1 нг/мл), что является подтверждением ее низкой системной абсорбции или незначительной кумуляции.

У пациентов с муковисцидозом средний уровень концентрации действующего вещества в мокроте спустя 15 мин после ингаляции Тигеразы в дозе 2,5 мг (2500 ЕД) соответствует примерно 3 мкг/мл. В бронхиальном секрете после ингаляционного введения содержание дорназы альфа быстро уменьшается.

Предполагается, что за биотрансформацию rDnz-α отвечают протеазы, присутствующие в биологических жидкостях. При внутривенных (в/в) инъекциях дорназы альфа период полувыведения (Т_1/2) из сыворотки крови равен 3–4 ч. На протяжении 2 ч содержание ДНазы в мокроте уменьшается более чем в 2 раза при сравнении с таковым, наблюдаемым сразу после проведения ингаляции, однако ее влияние на реологические свойства мокроты сохраняется свыше 12 ч.

Показания к применению

Раствор для ингаляций Тигераза применяют для улучшения функции легких при симптоматическом лечении в сочетании со стандартной терапией муковисцидоза, если показатель форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не ниже 40% от нормы.

Противопоказания

Применение Тигеразы противопоказано при наличии повышенной чувствительности к любому из его составляющих.

Следует с осторожностью проводить терапию препаратом беременным и кормящим женщинам, а также детям младше 5 лет.

Тигераза, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Тигераза вводят ингаляционно.

Содержащийся в 1 ампуле раствор предназначен исключительно для разового ингаляционного использования. Терапевтическая доза препарата составляет 2,5 мг дезоксирибонуклеазы (что эквивалентно 2,5 мл неразведенного раствора, содержащегося в 1 ампуле), вводимых ингаляционно без разведения при помощи джет-небулайзера 1 раз/сут.

В некоторых случаях у пациентов старше 21 года повышение эффективности лечения отмечается при использовании суточной дозы 2 раза/сут. Оптимального эффекта у большинства больных удается достичь при постоянных ежедневных введениях Тигеразы. Согласно данным исследований, в ходе которых дорназа альфа применялась в прерывистом режиме, после завершения курса лечения улучшение легочной функции не сохранялось. Вследствие этого пациентам рекомендуется использовать препарат каждый день без перерывов, одновременно продолжая комбинированную терапию, в т. ч. физиотерапию грудной клетки.

Если на фоне лечения Тигеразой возникает обострение инфекции дыхательных путей, ингаляционные введения раствора можно продолжить без какого-либо риска для состояния пациента.

Тигеразу можно вводить посредством джет-небулайзера с компрессором многоразового использования, за исключением ультразвуковых, т. к. они могут инактивировать rDnz-α или не обеспечить требуемой степени распыления раствора.

Правила проведения ингаляции.

1. Тщательно вымойте руки перед осуществлением процедуры.
2. Согласно инструкции фирмы-изготовителя небулайзера соберите его, присоедините мундштук или респираторную маску.
3. Вскройте полимерную ампулу, обрезав ножницами верхнюю часть капилляра, затем перелейте ее содержимое в специальную емкость небулайзера.
4. Вставьте в рот мундштук, плотно сомкнув губы зажмите его зубами. В случае, когда тяжело дышать ртом на протяжении всего периода ингаляции, следует воспользоваться респираторной маской, надев ее и плотно прижав к лицу.
5. Включите компрессор.
6. Начните дышать ровно и глубоко, после вдоха задерживая дыхание на 2 секунды, выдыхайте через нос.
7. Ингаляционную процедуру продолжайте проводить до использования всего аэрозоля – до начала его прерывистой подачи.
8. Выключите компрессор.
9. Прополощите рот кипяченой водой, если использовалась респираторная маска – промойте водой глаза и лицо.
10. Разберите небулайзер, в соответствии с инструкцией фирмы-изготовителя промойте и высушите детали системы.

Перед проведением процедуры запрещается принимать отхаркивающие средства или полоскать рот антисептическими растворами, такими как перекись водорода, перманганат калия, борная кислота.

До начала использования Тигеразы следует произвести дезинфекцию небулайзера и проверить правильность его работы.

На протяжении 1 ч до и после введения препарата не следует курить.

Ингаляцию требуется проводить в положении сидя, держа спину прямой, в одежде, не затрудняющей дыхание. В случае появления головокружения процедуру необходимо прервать.

Побочные действия

Неблагоприятные эффекты со стороны систем и органов, появление которых возможно на фоне лечения Тигеразой (возникают редко, как правило, носят временный характер, слабо выражены и не требуют изменений доз):

• дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: одышка, изменение голоса, ринит, фарингит, ларингит (все неинфекционного генеза), увеличение бронхиального секрета, инфекции дыхательных путей, включая возбуждаемые Pseudomonas aeruginosa;
• кожа и подкожные ткани: сыпь, крапивница;
• пищеварительный тракт: диспепсия;
• орган зрения: конъюнктивит;
• результаты инструментальных и лабораторных исследований: снижение показателей функции дыхания;
• общие расстройства: головная боль, пирексия, плевральная/некардиогенная боль в груди.

При развитии побочных реакций, сходных с симптомами муковисцидоза, как правило, Тигеразу не отменяют.

Нежелательные эффекты, при которых потребовался полный отказ от терапии средством отмечались крайне редко, а частота прерывания курса была почти одинаковой при использовании плацебо (2%) и дорназы альфа (3%).

Антитела к активному веществу были выявлены менее чем у 5% больных, однако ни у одного из пациентов они не принадлежали к классу иммуноглобулинов E (IgE). Даже на фоне появления антител к дорназе альфа отмечалось улучшение показателей функции легких.

У пациентов младше 9 лет, страдающих муковисцидозом, наблюдаемые неблагоприятные реакции были подобны тем, что были зарегистрированы при проведении других исследований с участием детей. По сравнению с детьми от 5 до 9 лет наиболее часто у детей от 3 месяцев до 5 лет отмечался кашель (как побочный эффект) – 30 и 45%, соответственно, в т. ч. тяжелой и умеренной степени тяжести – 18 и 37%, соответственно. Другие нежелательные явления были легкой/умеренной степеней тяжести. В младшей группе детей также чаще, чем в старшей, диагностировали ринит и сыпь (соответственно 35 и 6% против 27 и 0%).

Передозировка

Случаи передозировки rDnz-α не были зарегистрированы.

Больным с муковисцидозом ингаляционно вводили 2 раза/сут дорназу альфа по 20 мг (в 16 раз выше рекомендуемой суточной дозы) на протяжении 6 дней или 2 раза/сут по 10 мг (в 8 раз выше суточной дозы) по прерывистой схеме на протяжении 168 дней (14 дней – лечение, 14 дней – перерыв). Дорназу альфа также назначали 6 взрослым, не болеющим муковисцидозом, в/в однократно в дозе 0,125 мг/кг, а затем им же спустя 7 дней вводили в виде подкожной инъекции по 0,125 мг/кг на протяжении двух последовательных 5-дневных периодов. Все вышеуказанные режимы дозирования характеризовались хорошей переносимостью. Образование антител к ДНазе и изменение концентрации антител к двуцепочечной ДНК в сыворотке крови не выявлялось.

Поскольку из-за короткого Т_1/2 и низкой степени всасывания системная токсичность дорназы альфа не обнаружена, и не является ожидаемой, проведение системной терапии в случае передозировки не требуется.

Особые указания

В период использования препарата пациенты нуждаются в регулярном медицинском контроле.

После начала лечения раствором Тигераза функция легких может немного ухудшиться, а отхождение мокроты увеличиться, как и при применении других аэрозолей.

Безопасность и эффективность использования дорназы альфа у лиц с ФЖЕЛ менее 40% от нормы не определены.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Сообщений о случаях влияния Тигеразы на способность управлять автомобилем и работать со сложными механизмами не поступало.

Применение при беременности и лактации

Безопасность лечения Тигеразой в период беременности не установлена. В процессе проведения исследований на животных тератогенные свойства, нарушения фертильности или отрицательное влияние муколитического препарата на развитие плода не были выявлены. Беременным женщинам препарат требуется использовать с осторожностью, и только в том случае, когда предполагаемая польза от лечения значительно превосходит возможные риски.

При получении рекомендуемых доз препарата ингаляционно экскреции измеряемых концентраций дорназы альфа с материнским молоком у человека не ожидается, ввиду его минимальной системной абсорбции. В период кормления грудью применять лекарственное средство необходимо также с особой осторожностью.

При получении высоких доз активного вещества в/в у лактирующих яванских макака в грудном молоке были выявлены незначительные концентрации средства – ниже 0,1% от уровня в сыворотке.

Применение в детском возрасте

В ходе клинических исследований, участниками которых были дети в возрасте от 3 месяцев до 9 лет, больные муковисцидозом, дорназа альфа применялась в виде ингаляций в дозе 2,5 мг 1 раз/сут на протяжении 14 дней. После первого введения в течение 90 мин осуществлялся бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), в жидкости которого у всех пациентов концентрация ДНазы достигла детектируемого уровня, но при этом значительно варьировала – от 0,007 до 1,8 мкг/мл.

После ингаляционного введения средства приблизительно на протяжении 14 дней, его сывороточная концентрация (средняя величина ± стандартное отклонение) увеличивалась у детей от 3 месяцев до 5 лет на 1,1 ± 1,6 нг/мл, от 5 до 9 лет – на 0,8 ± 1,2 нг/мл.

Взаимосвязь эффективности лечения или появления неблагоприятных реакций с величиной концентрации ДНазы в растворе БАЛ или в сыворотке не определена.

Опыт лечения препаратом детей, не достигших пятилетнего возраста, ограничен, а его эффективность у них не исследовалась. Назначать Тигеразу пациентам данной возрастной категории допускается только в случае предполагаемого улучшения функции легких или уменьшения риска появления инфекций дыхательных путей.

Лекарственное взаимодействие

Установлена совместимость Тигеразы со следующими лекарственными средствами: антибиотики, пищеварительные ферменты, бронхолитики, ингаляционные и системные глюкокортикостероиды (ГКС), анальгетики, витамины и другие стандартные препараты для терапии муковисцидоза.

Поскольку Тигераза является водным раствором без буферных свойств, ее запрещено разводить либо смешивать с другими лекарственными растворами в емкости небулайзера, т. к. это может вызвать нежелательные структурные и/или функциональные изменения препарата или другого ингредиента полученной смеси.

Аналоги

Аналогом Тигеразы является Пульмозим.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей, защищенном от проникновения света, при температуре 2–8 °C, не замораживая.

Допускается однократное воздействие температуры, не превышающей 25 °C на протяжении не более 3 суток.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Тигеразе

Крайне редкие отзывы о Тигеразе от больных муковисцидозом и их родственников неоднозначны. Данный препарат является аналогом швейцарского оригинала Пульмозима, и многие больные, особенно родители маленьких пациентов, недовольны заменой последнего в базовой терапии муковисцидоза на Тигеразу, закупаемую в настоящее время за счет федерального бюджета.

Несмотря на то, что, по мнению экспертов, российский аналог по эффективности нисколько не хуже привычного для пациентов Пульмозима, в некоторых отзывах указывают на развитие непереносимости биоаналога оригинального препарата, включая появление тяжелых побочных реакций, таких как сыпь, тошнота, рвота, снижение массы тела.

Цена на Тигеразу в аптеках

Сведений о цене на Тигеразу не имеется, поскольку муколитическое средство в настоящее время отсутствует в аптечной сети.

Поскольку препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), известна его зарегистрированная цена, которая составляет 5476,4 руб. за упаковку из 6 пластиковых ампул по 2,5 мл с ингаляционным раствором 2,5 мг/2,5 мл.