Вориконазол

Вориконазол – противогрибковый препарат для системного применения.

Форма выпуска и состав

• лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузии: пористая масса белого цвета (по 200 мг во флаконе бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренном резиновой пробкой с обкаткой алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой «flip-off»; в картонной пачке 1 флакон);
• порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий: от почти белого до белого цвета, в виде слоя или отдельных агрегатов, или легкосыпучей массы (по 200 мг во флаконе объемом 50 мл, укупоренном резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым или комбинированным/алюмопластиковым колпачком; 1 флакон в картонной пачке; для стационаров – 20 флаконов в групповой таре);
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, от почти белого до белого цвета, 50 мг – круглые, 200 мг – капсулообразные, с риской на одной из сторон; на поперечном разрезе выделяется ядро почти белого цвета (по 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 25, 28 или 30 шт. в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги, в картонной пачке 1–7 или 10 контурных ячейковых упаковок; по 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 70, 80, 98, 100, 112 или 140 шт. в банке с крышкой, изготовленной из полиэтилентерефталата или полипропиленовой; в картонной пачке 1 банка);
• таблетки, покрытые оболочкой: двояковыпуклые, круглые, почти белого или белого цвета, с возможной неровностью покрытия (по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги; в картонной пачке 1 упаковка).

В каждой пачке также содержится инструкция по применению Вориконазола.

Состав лиофилизата для приготовления концентрата (на 1 флакон):

• действующее вещество: вориконазол – 200 мг;
• дополнительный компонент: бетадекса сульфобутилат натрия.

Состав порошка лиофилизированного (на 1 флакон):

• действующее вещество: вориконазол – 200 мг (что соответствует концентрации раствора после разведения 10 мг/мл);
• дополнительный компонент: натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина.

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой содержатся:

• действующее вещество: вориконазол – 50 или 200 мг;
• дополнительные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат (сахар молочный), повидон-К25, магния стеарат, кроскармеллоза натрия;
• пленочная оболочка: Опадрай II 85F48105 Белый (макрогол-3350, поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк).

В 1 таблетке, покрытой оболочкой, содержатся:

• действующее вещество: вориконазол – 50 или 200 мг;
• дополнительные компоненты: натрия крахмалгликолят (тип А), крахмал прежелатинизированный, повидон, лактозы моногидрат, магния стеарат;
• оболочка: Опадрай II белый (85F).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вориконазол является противогрибковым средством широкого спектра действия, входящим в группу триазолов. Механизм действия антимикотика заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-стерола, опосредованной через грибковый цитохром Р₄₅₀ и являющейся главной стадией биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метилстерола взаимосвязана с дальнейшей потерей эргостерола в мембранах клеток грибка, что объясняет противогрибковую активность вориконазола. Установлено, что для препарата характерна большая селективность по отношению к изоферментам цитохрома Р₄₅₀ грибков, чем по отношению к различным ферментным системам цитохрома Р₄₅₀ млекопитающих.

В ходе терапевтических исследований между минимальными, средними и максимальными уровнями плазменного содержания вориконазола в крови, и эффектом препарата положительная связь не выявлена. Но при этом была установлена связь между плазменной концентрацией активного вещества и отклонением от нормы биохимических показателей деятельности печени, а также нарушениями со стороны органа зрения.

In vitro было показано, что вориконазол имеет широкий спектр противогрибкового действия: активен по отношению к Candida spp. (в т. ч. к штаммам C. krusei, устойчивым к флуконазолу и к резистентным штаммам С. albicans и С. glabrata), а также проявляет фунгицидный эффект по отношению ко всем изученным штаммам Aspergillus spp. и патогенным грибам, ставшим актуальными в последнее время, включая Fusarium spp. или Scedosporium spp., которые ограниченно сенситивны к антимикотикам.

Клиническая эффективность (с частичным/полным ответом) лекарственного средства была продемонстрирована при инфекциях, возбуждаемых Aspergillus spp., включая штаммы A. flavus, A. terreus, А. fumigatus, A. nidulans, A. niger, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. krusei, С. glabrata, С. tropicalis и С. parapsilosis, а также в отношении ограниченного количества штаммов С. inconspicua, С. dubliniensis и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. prolificans, S. apiospermum, и Fusarium spp.

Другие грибковые поражения, на фоне которых использовался вориконазол (с полным или частичным ответом), включали отдельные случаи инфекций, возбуждаемых Alternaria spp., Blastoschizomyces capitatus, Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Exophiala spinifera, Exserohilum rostratum, Fonsecaea pedrosoi, Paecilomyces lilacinus, Madurella mycetomatis, Penicillium spp., включая P. marneffei, Scopulariopsis brevicaulis, Phialophora richardsiae и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Зафиксирована также активность препарата in vitro по отношению к клиническим штаммам Alternaria spp., Acremonium spp., Cladophialophora spp., Bipolaris spp., Histoplasma capsulatum. При уровне содержания вориконазола 0,05–2 мкг/мл рост большинства штаммов ингибировался. Также обнаружена in vitro активность средства в отношении Sporothrix spp. и Curvularia spp., но клиническое значение этого эффекта не установлено.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры вориконазола в значительной степени отличаются межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вещества является нелинейной вследствие насыщения его метаболизма. В случае повышения дозы отмечается непропорциональное (более значимое) возрастание площади под кривой «концентрация – время» (AUC_t). Повышение пероральной дозы с 200 до 300 мг 2 раза в сутки обеспечивает увеличение AUC_t приблизительно в 2,5 раза. Пероральный прием вориконазола в поддерживающей дозе 200 мг (или 100 мг при весе тела менее 40 кг) соответствует внутривенному (в/в) введению препарата в дозе 4 мг/кг.

В случае приема насыщающих доз или в/в вливания лекарственного средства его стационарная концентрация (C_ss) определяется на протяжении первых 24 часов. Если препарат используют в средних терапевтических (но не в насыщающих) дозах 2 раза в сутки, отмечается накопление вориконазола, а C_ss фиксируются у большей части пациентов к шестому дню курса.

После перорального приема антимикотик абсорбируется быстро и почти полностью, максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается спустя 1–2 часа. Биодоступность средства при пероральном использовании равна 96%, при многократном приеме с пищей, богатой на жиры, его AUC_t и C_max снижаются на 24 и 34% соответственно. На абсорбцию препарата не влияет pH желудочного сока. В равновесном состоянии объем распределения вориконазола примерно составляет 4,6 л/кг, что свидетельствует об активном распределении средства в тканях. Препарат связывается на 58% с белками плазмы крови, проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и выявляется в ликворе.

В соответствии с данными исследований in vitro биотрансформацию вориконазола обеспечивают изоферменты цитохрома 2C19, 2C9 и 3A4. Наиболее важная роль в этом процессе принадлежит изоферменту CYP2C19, проявляющему выраженный генетический полиморфизм, что может обуславливать сниженный метаболизм препарата у 3–5% пациентов европеоидной и негроидной рас, и у 15–20% больных азиатского происхождения.

Основной метаболит вориконазола – N-оксид, его доля приблизительно составляет 72% от общего объема циркулирующих в плазме метаболитов с радиоактивной меткой. Данный метаболит проявляет минимальную противогрибковую активность и не влияет на клинический эффект антимикотика. После биотрансформации действующего вещества в печени оно экскретируется в форме метаболитов, почками в неизмененном виде выводится менее 2% от введенной дозы.

После многократного перорального приема или в/в вливания вориконазола в моче определяется примерно 83 и 80% его дозы, соответственно. Преобладающая часть общей дозы (свыше 94%) экскретируется на протяжении первых 96 часов. Период полувыведения (Т_1/2) препарата зависит от дозы и составляет при пероральном приеме в дозе 200 мг в среднем 6 часов. Вследствие нелинейности фармакокинетики вещества величина Т_1/2 не может использоваться в целях оценки кумуляции или элиминации.

Изменять дозу препарата с учетом пола нет необходимости. Содержания в плазме крови вориконазола у мужчин и женщин сходны.

Показания к применению

• инвазивный аспергиллез;
• кандидоз пищевода;
• кандидемия, не сопровождающаяся нейтропенией;
• тяжелые инвазивные инфекции, возбуждаемые Candida (в т. ч. С. krusei);
• тяжелые грибковые инфекции, возбуждаемые Fusarium spp. и Scedosporium spp.;
• прочие тяжелые инвазивные грибковые инфекции в случае непереносимости или невосприимчивости к другим лекарственным средствам;
• профилактика прорывных грибковых инфекций у больных с ослабленной функцией иммунной системы, нейтропенией и лихорадкой, из групп высокого риска (пациенты с рецидивом лейкоза, реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток);
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у больных (взрослых и подростков старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Абсолютные:

• возраст до 2 лет или до 3 лет – для таблеток, покрытых пленочной оболочкой;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы, дефицит лактазы – для пероральных форм;
• сочетанное использование со следующими лекарственными средствами: субстраты изофермента CYP3A4 – астемизол, терфенадин, хинидин, пимозид и цизаприд; карбамазепин, рифампицин и оказывающие длительное действие барбитураты (фенобарбитал); сиролимус; эфавиренз (от 400 мг и выше 1 раз в сутки); рифабутин; ритонавир (от 400 мг и выше 2 раза в сутки); зверобой продырявленный (индуктор Р-гликопротеина и цитохрома Р₄₅₀); алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эрготамин), относящиеся к субстратам изофермента CYP3A4;
• гиперчувствительность к любому ингредиенту Вориконазола.

Относительные (использовать антимикотик необходимо с осторожностью):

• недостаточность функции печени и/или почек в тяжелой степени;
• проаритмические состояния: врожденное/приобретенное увеличение интервала QT, синусовая брадикардия, кардиомиопатия (особенно с сердечной недостаточностью), наличие симптоматической аритмии, комбинированный прием с препаратами, приводящими к удлинению интервала QT;
• электролитные нарушения, такие как гипомагниемия, гипокалиемия и гипокальциемия;
• гиперчувствительность к другим средствам, производным азолов.

Вориконазол, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Вориконазол, покрытые оболочкой/пленочной оболочкой, принимают перорально как минимум за 1 час до или через 1 час после еды.

Раствор, приготовленный из порошка лиофилизированного/лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузии Вориконазол вводится только внутривенно капельно. Не следует вводить препарат струйно (в виде болюсных инъекций). Скорость инфузионного вливания не должна быть более 3 мг/кг в час, время проведения инфузии – от 1 до 3 часов.

Лечение взрослых пациентов

Использование Вориконазола следует начинать с в/в введения раствора в рекомендуемой насыщающей дозе с целью достижения уже в первый день курса адекватной плазменной концентрации средства в крови. В/в вливания рекомендуется продолжать на протяжении как минимум 7 дней, а затем, при условии, что больной в состоянии использовать препарат в пероральной форме, перейти на прием таблеток. Исходя из высокой биодоступности антимикотика при пероральном приеме (96%), при имеющихся клинических показаниях можно переходить с в/в на пероральный прием препарата без изменения дозы.

При пероральном приеме средства с целью терапии, его поддерживающая доза спустя первые 24 часа лечения в виде в/в введений, для всех показаний составляет 200 мг каждые 12 часов – для пациентов с весом тела от 40 кг и более, и 100 мг каждые 12 часов – для пациентов с весом тела менее 40 кг.

При отсутствии ожидаемого эффекта поддерживающая доза Вориконазола при пероральном приеме может быть увеличена с 200 до 300 мг каждые 12 часов. При весе тела менее 40 кг доза может быть повышена со 100 до 150 мг каждые 12 часов. В случае, когда больной не может перенести пероральный прием в высокой дозе – 300 мг каждые 12 часов, поддерживающую дозу постепенно уменьшают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 часов (при весе тела менее 40 кг – до 100 мг).

В целях терапии при всех показаниях в первые 24 часа лечения препарат рекомендуется вводить в виде в/в инфузионных вливаний в насыщающей дозе каждые 12 часов по 6 мг/кг.

Рекомендуемые поддерживающие дозы Вориконазола (после первых 24 часов) для проведения в/в инфузий, с учетом показаний (кратность введений – каждые 12 часов):

• профилактика инвазивных грибковых поражений у взрослых и подростков старше 12 лет, входящих в группу высокого риска (в т. ч. реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток); профилактика прорывных грибковых инфекций при сопутствующей лихорадке; кандидемия, не сопровождающаяся проявлениями нейтропении: по 3–4 мг/кг;
• инвазивный аспергиллез/инфекции, обусловленные Fusarium spp. и Scedosporium spp.; другие тяжелые формы инвазивных грибковых поражений: по 4 мг/кг;
• кандидоз пищевода – не установлены.

В случае недостаточного терапевтического эффекта поддерживающую дозу Вориконазола при в/в введении можно повысить до 4 мг/кг каждые 12 часов, а при непереносимости высокой дозы – ее можно уменьшить до 3 мг/кг каждые 12 часов.

Продолжительность терапии должна быть как можно короче в зависимости от клинического результата и ответов микологического исследования.

Курс лечения не должен превышать 180 дней.

Лечение детей и подростков

Рекомендуемый режим дозирования Вориконазола у детей от 2 до 12 лет и подростков 12–14 лет, с весом тела менее 50 кг:

• насыщающая доза (первые 24 часа): в/в инфузии – по 9 мг/кг каждые 12 часов; пероральный прием – не рекомендуется;
• поддерживающая доза (после первых 24 часов): в/в инфузии – 8 мг/кг 2 раза в сутки; пероральный прием – 9 мг/кг 2 раза в сутки (максимально допустимая доза – 350 мг 2 раза в сутки).

К лечению следует приступать с в/в введения, переводить пациента на прием таблеток допускается только после значимого улучшения состояния и возможности больного получать препараты внутрь.

Если у ребенка нет сложностей с проглатыванием таблеток, то дозу средства следует округлить до ближайшей кратной 50 мг, и принимать только целые таблетки, т. к. делить их нельзя.

Подросткам 12–14 лет с весом тела 50 кг или более, а также 15–18 лет, вне зависимости от веса тела, вориконазол назначают в таких же дозах, как и для взрослых.

При наблюдении неадекватного клинического ответа доза может быть повышена с шагом 1 мг/кг, либо 50 мг – в случае, если изначально использовали максимальную пероральную дозу (350 мг).

Если ребенок не переносит лечение препаратом в назначенной дозе, ее требуется снижать с шагом 1 мг/кг, либо 50 мг в случае, когда первоначальная доза составляла 350 мг.

Профилактика у детей и взрослых

С целью профилактики Вориконазол следует начинать использовать в день трансплантации, курс может составлять 100 дней. Продлевать курс до 180 дней допускается только в случае продолжения иммуносупрессивного лечения или возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

В ходе клинических исследований эффективность и безопасность вориконазола при его использовании на протяжении более 180 дней должным образом не изучались.

Режим дозирования в целях профилактики аналогичен таковому в целях терапии в соответствующих возрастных группах.

Приготовление раствора для инфузий

Лиофилизат для приготовления концентрата/порошок лиофилизированный для приготовления раствора выпускается во флаконах, предназначенных для однократного использования. Содержимое флакона следует развести в 19 мл воды для инъекций до образования прозрачного концентрата/раствора в объеме 20 мл, содержащего вориконазол в дозе 10 мг/мл. В случае, если растворитель не поступает под действием вакуума во флакон, использовать последний запрещено. Перед применением, в соответствии со специальными таблицами, необходимое количество восстановленного раствора/концентрата добавляют к одному из ниже указанных, рекомендуемых совместимых растворов для инфузии, для получения раствора, содержащего вориконазол в концентрациях 0,5–5 мг/мл.

Лиофилизат для приготовления концентрата/раствора для инфузий, является стерильным однодозовым лиофилизированным порошком, не содержащим консервантов. С микробиологической точки зрения приготовленный из препарата раствор необходимо вводить сразу же после разведения. Если восстановленный раствор (концентрат) не был немедленно использован, его хранение возможно только в течение не более 24 часов при температуре 2–8 °C, в случае его приготовления в контролируемых асептических условиях.

Рекомендуемые растворы для разведения (все нижеперечисленные растворы предназначены для в/в введения):

• раствор натрия хлорида 0,9%;
• Рингера Лактат раствор для инфузий;
• раствор декстрозы 5%;
• раствор декстрозы 5% и Рингера Лактат раствор для инфузий;
• раствор декстрозы 5% и раствор натрия хлорида 0,45%;
• раствор декстрозы 5% и раствор калия хлорида 0,15%;
• раствор натрия хлорида 0,45%;
• раствор декстрозы 5% и раствор натрия хлорида 0,9%.

Совместимость Вориконазола с другими растворами, кроме указанных выше, не установлена.

Побочные действия

• сердечно-сосудистая система: часто – брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия, наджелудочковая аритмия, флебит; нечасто – желудочковая/наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция желудочков, тромбофлебит; редко – узловые аритмии, блокада ножек пучка Гиса, полная атриовентрикулярная блокада, аритмия по типу пируэт;
• дыхательная система, грудная клетка и органы средостения: очень часто – угнетение дыхания; часто – острый респираторный дистресс-синдром, отек легких;
• система кроветворения и лимфатическая система: часто – анемия, панцитопения, агранулоцитоз (в т. ч. нейтропения/фебрильная нейтропения), тромбоцитопения (в т. ч. иммунная тромбоцитопеническая пурпура); нечасто – лейкопения, эозинофилия, депрессия костного мозга, лимфаденопатия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• орган слуха и вестибулярный аппарат: нечасто – шум в ушах, вертиго, гипоакузия;
• орган зрения: очень часто – затуманенное зрение, снижение остроты зрения, нечеткость зрения, хлоропсия, фотофобия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, цветовая/ночная слепота, светобоязнь, хроматопсия, цианопсия, фотопсия, зрительная яркость, осциллопсия, дефект полей зрения, мерцательная скотома, ксантопсия, плавающие помутнения стекловидного тела; часто – кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто – диплопия, неврит зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, блефарит, отек соска зрительного нерва; редко – помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва;
• нервная система: очень часто – головная боль; часто – сонливость, тремор, головокружение, нистагм, синкопа, судороги, парестезия; нечасто – дисгевзия (нарушение вкусового восприятия), гипестезия, атаксия, периферическая нейропатия, энцефалопатия, отек головного мозга, экстрапирамидное расстройство; редко – синдром Гийена – Баре, печеночная энцефалопатия;
• психические расстройства: часто – бессонница, тревога, ажитация, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации;
• желудочно-кишечный тракт: очень часто – рвота, тошнота, боль в животе, диарея; часто – хейлит, запор, диспепсия; нечасто – глоссит, дуоденит, отек языка, панкреатит;
• гепатобилиарная система: очень часто – усиление активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ); гипербилирубинемия; часто – холестатическая желтуха, желтуха, гепатит; нечасто – холелитиаз, холецистит, печеночная недостаточность, увеличение печени (фиксируются в основном на фоне серьезных заболеваний, преимущественно, злокачественных опухолей крови; при отсутствии факторов риска отмечаются преходящие эффекты в т. ч. гепатит и желтуха);
• новообразования доброкачественные, неуточненные и злокачественные (в т. ч. полипы и кисты): с неизвестной частотой – плоскоклеточный рак кожи;
• эндокринная система: нечасто – гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников; редко – гипертиреоз;
• почки и мочевыделительная система: часто – гематурия, острая почечная недостаточность; нечасто – протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев;
• опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: часто – боль в спине; нечасто – артрит; с неизвестной частотой – периостит;
• кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь (как правило, легко/умеренно выраженная); часто – кожный зуд, алопеция, макулопапулезная сыпь, эритема, эксфолиативный дерматит; нечасто – фотосенсибилизация, пурпура, аллергический дерматит, макулярная сыпь, экзема, псориаз, крапивница, папулезная сыпь, мультиформная эритема, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; редко – стойкая лекарственная эритема, псевдопорфирия; с неизвестной частотой – кожная форма системной красной волчанки;
• иммунная система: нечасто – аллергические реакции; редко – анафилактоидные реакции;
• инфекции и инвазии: часто – гингивит, синусит, гастроэнтерит; нечасто – лимфангит, перитонит, псевдомембранозный колит;
• нарушения метаболизма и питания: очень часто – периферические отеки; часто – гипогликемия, гипонатриемия, гипокалиемия (обнаружено в пострегистрационных исследованиях);
• общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – лихорадка; часто – астения, озноб, боль в грудной клетке, отек лица (в т. ч. отек губ, рта, периорбитальный отек), гриппоподобное заболевание; нечасто – реакция/воспаление на месте инъекции;
• исследования: часто – возрастание уровня креатинина в крови; нечасто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), возрастание уровня содержания холестерина/мочевины в крови.

У детей в возрасте 2–12 лет фиксируются побочные реакции аналогичные таковым у взрослых.

Передозировка

Имеются данные о трех случаях непреднамеренной передозировки вориконазола, произошедших у детей, которым была введена в/в доза препарата, в пять раз превосходящая рекомендованную. В одном из данных эпизодов была зафиксирована фотофобия длительностью 10 минут.

При передозировке препарата рекомендовано поддерживающее и симптоматическое лечение. Гемодиализ может способствовать элиминации из организма вориконазола и носителя активного вещества SBECD (бетадекса сульфобутилата).

Антидот вориконазола не установлен.

Особые указания

До начала курса и на протяжении лечения вориконазолом необходимо проводить коррекцию гипокалиемии, гипокальциемии, гипомагниемии и других электролитных нарушений.

Производить забор проб для посева и других лабораторных исследований (гистопатологических, серологических) в целях выделения/идентификации возбудителей требуется до начала курса терапии. Начать лечение можно до поступления отчета о результатах лабораторных тестов, однако затем, по мере необходимости, следует скорректировать терапию.

В ходе исследований воздействия вориконазола на интервал QT на ЭКГ с участием здоровых добровольцев, при использовании однократных доз, превосходящих обычную дневную дозу не более чем в 4 раза, ни у одного из добровольцев не было зафиксировано возрастание интервала QT на 60 мсек или более сверх нормы, а также превышение данного интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Приблизительно у 21% пациентов в период терапии препаратом отмечались такие нарушения зрительного восприятия, как изменение цветового зрения, затуманивание зрения или фотофобия. Эти побочные эффекты были преходящими и целиком обратимыми: на протяжении 1 часа в большинстве случаев они проходили самопроизвольно. Как правило, зрительные нарушения легко выражены, не вызывают каких-либо отдаленных последствий, и только в редких случаях требуют отмены терапии. Однако в процессе постмаркетинговых исследований были получены сообщения о нарушениях зрения, сохраняющихся продолжительное время, включая неврит зрительного нерва, пелену перед глазами, отек диска зрительного нерва. Данные осложнения были отмечены наиболее часто у тяжелобольных пациентов и/или проводящих сопутствующее лечение, способное вызывать подобные побочные действия.

На фоне применения Вориконазола существует риск возникновения фотосенсибилизации, вследствие этого в период терапии следует избегать воздействия прямых солнечных лучей, а также носить одежду, закрывающую тело, и использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты (SPF). При развитии кожных реакций фоточувствительности и наличии дополнительных факторов риска, во время продолжительного лечения повышается риск возникновения плоскоклеточного рака кожи и меланомы. При появлении у больного фототоксических реакций, нужно проконсультироваться с соответствующими специалистами и пройти обследование у дерматолога.

Каждый флакон с лиофилизатом включает в состав 217,6 мг натрия, это требуется учитывать пациентам, которые соблюдают диету с низким содержанием натрия.

При необходимости сочетанного применения вориконазола и фенитоина/рифабутина требуется до начала терапии тщательно оценить ожидаемую пользу и возможный риск комбинированного лечения.

При использовании вориконазола с наркотическими анальгетиками короткого/длительного действия необходим тщательный контроль возможных нежелательных явлений, обусловленных данной комбинацией.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Во время терапии препаратом может наблюдаться развитие временных и обратимых нарушений зрения, в т. ч. нарушения/усиления зрительного восприятия и/или фотофобии, пелены перед глазами. В случае появления таких нежелательных реакций необходимо отказаться от управления автомобильным транспортом и работы с другими сложными или движущимися механизмами. Также следует избегать вождения автотранспорта в ночное время.

Применение при беременности и лактации

Данных об использовании вориконазола у беременных недостаточно для анализа эффективности и безопасности применения препарата в эти периоды. Потенциальная угроза терапии препаратом для человека неизвестна, однако в ходе доклинических исследований на животных выявлено, что он способен оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию.

Противогрибковое средство не рекомендуется использовать во время беременности за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для женщины превышает возможную угрозу здоровью плода.

Экскреция вориконазола с материнским молоком не изучалась. В период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Женщинам репродуктивного возраста во время курса терапии необходимо использовать надежные противозачаточные средства.

Применение в детском возрасте

У детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (но не более 350 мг) 2 раза в сутки предполагаемый уровень общей концентрации вориконазола сопоставим с таковым у взрослых при пероральном использовании препарата в дозе 200 мг с той же кратностью приема.

При в/в вливании в дозе 8 мг/кг содержание лекарственного средства в два раза выше, чем при приеме таблеток в дозе 9 мг/кг. Вследствие перорального использования биодоступность вориконазола у детей может быть ограничена нарушением абсорбции и достаточно низким весом тела в этом возрасте, в подобных случаях может быть показано в/в введение. Согласно полученным данным, у детей отмечается более высокая элиминация препарата при сравнении со взрослыми, как результат большего соотношения массы печени и веса тела.

Плазменная концентрация антимикотика в крови у преобладающего числа подростков соответствует данному показателю у взрослых. Однако у некоторых из них, с низким весом тела по сравнению со взрослыми пациентами, также фиксировались меньшие значения плазменного уровня препарата, более приближенные к значениям этого показателя у детей. Учитывая результаты популяционного фармакокинетического анализа, подросткам 12–14 лет с весом тела менее 50 кг требуется использовать дозу вориконазола, рекомендованную для детей.

Поскольку безопасность и эффективность терапии препаратом у детей до 2 лет не установлены, пациентам младше 2 лет (для таблеток, покрытых пленочной оболочкой – до 3 лет) его применение противопоказано.

Использование Вориконазола у детей 2–12 лет с нарушениями деятельности печени/почек не изучалось. Терапию у детей и подростков, как и у взрослых, следует осуществлять при постоянном контроле функции печени.

Поскольку у педиатрических пациентов выше частота возникновения фототоксических реакций, а фототоксические поражения способны трансформироваться в плоскоклеточную карциному (ПКК), этой категории больных необходимо обеспечить максимально полную защиты кожи от ультрафиолетового излучения. Детям, имеющим признаки фотостарения кожи (такие как лентиго, веснушки), требуется избегать солнца и пройти обследование у дерматолога даже после завершения терапии.

При нарушениях функции почек

У больных с различной степенью тяжести нарушений деятельности почек связывание вориконазола с белками плазмы приблизительно одинаково.

При однократном пероральном приеме таблеток Вориконазол в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с нарушениями почечной функции от легкой [клиренс креатинина (КК) – 41–60 мл/мин] до тяжелой (КК менее 20 мл/мин) степени, на фармакокинетику средства не оказывалось существенного влияния, связанного со степенью данного нарушения.

При наличии средней/тяжелой степени почечной недостаточности (концентрация сывороточного креатинина ≥ 220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) отмечалось накопление бетадекса сульфобутилата натрия, дополнительного компонента, содержащегося в лиофилизате для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Учитывая данный факт, пациентам, входящим в группу риска, следует использовать Вориконазол перорально, кроме тех случаев, когда ожидаемая польза от в/в введений превосходит возможную угрозу. Во время инфузионного вливания раствора необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, а при выявлении повышения последнего, решить вопрос о возможности перевода больного на прием таблеток.

Вориконазол выводится во время гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин, для бетадекса сульфобутилата натрия (носителя активного вещества) в процессе гемодиализа значение клиренса – 55 мл/мин.

При нарушениях функции печени

Нарушения деятельности печени не влияют на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При многократном пероральном использовании препарата его AUC_t сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлда – Пью), принимающих вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной деятельностью печени, принимающих средство в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлда – Пью) отсутствуют.

При наличии острого повреждения печени, проявляющегося усилением активности ACT и АЛТ, изменения дозы не требуется, однако рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.

При легкой/среднетяжелой степени нарушения деятельности печени (классы A и В по шкале Чайлда – Пью) используют стандартную насыщающую дозу вориконазола, однако поддерживающую дозу требуется уменьшить в 2 раза. Больным с выраженной печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда – Пью) препарат назначают только тогда, когда ожидаемая польза превосходит потенциальную угрозу, при постоянном мониторинге в целях своевременного обнаружения симптомов возможных токсических эффектов средства. Контроль необходим в начале курса и не реже 1 раза в неделю на протяжении первого месяца терапии. При продолжении курса и отсутствии изменений со стороны результатов печеночных проб, кратность лабораторного обследования может быть снижена до 1 раза в месяц.

Применение в пожилом возрасте

У молодых и пожилых больных профиль безопасности противогрибкового препарата не отличается. Необходимости в коррекции дозы Вориконазола в зависимости от возраста нет.

Лекарственное взаимодействие

• ингибиторы или индукторы изоферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9: способны увеличивать или уменьшать, соответственно, плазменную концентрацию вориконазола;
• рифампицин (индуктор изоферментов CYP), в суточной дозе 600 мг: снижает AUC и C_max вориконазола на 96 и 93%, соответственно; комбинированная терапия противопоказана;
• ритонавир (ингибитор и субстрат CYP3A4, индуктор изоферментов CYP), каждые 12 часов в дозе 400 мг: уменьшает AUC и C_max противогрибкового средства, принимаемого перорально, в среднем на 82 и 66%, соответственно, повторное пероральное использование последнего не оказывает выраженный эффект на AUC и C_max ритонавира; комбинация противопоказана;
• варфарин в дозе 30 мг 1 раз в сутки: на фоне сопутствующего применения вориконазола в дозе 300 мг 2 раза в сутки, регистрируется повышение максимального протромбинового времени до 93%, при комбинации требуется контролировать последнее;
• лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментами CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4: может наблюдаться увеличение содержания данных средств в плазме;
• карбамазепин или длительно действующие барбитураты, включая фенобарбитал (мощные индукторы изоферментов CYP): возможно выраженное уменьшение плазменной C_max антимикотика; несмотря на то, что взаимодействие не изучалось, одновременное использование препаратов противопоказано;
• астемизол, пимозид, терфенадин, хинидин, цизаприд: возможно существенное повышение содержания этих веществ в плазме, что может способствовать удлинению интервала QT и в некоторых случаях спровоцировать мерцание/трепетание желудочков; одновременное применение противопоказано;
• циметидин (неспецифический ингибитор изофермента цитохрома Р₄₅₀), 2 раза в сутки в дозе 400 мг: возможно возрастание AUC и C_max вориконазола на 23 и 18%, соответственно, изменения дозы препарата не требуется;
• сиролимус, однократно в дозе 2 мг: повышаются AUC и C_max данного средства на 1014 и 556%, соответственно (сочетание противопоказано);
• циклоспорин: может фиксироваться возрастание AUC и C_max этого вещества, не менее чем на 70 и 13%, соответственно, что у больных, перенесших трансплантацию почки и пребывающих в стабильном состоянии, усугубляет риск появления нефротоксических реакций; при одновременном использовании рекомендуется снизить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его плазменный уровень; после завершения терапии вориконазолом необходимо контролировать уровни содержания циклоспорина и при необходимости повысить его дозу;
• такролимус, в дозе 0,1 мг/кг однократно: повышается его AUC и C_max на 221 и 117% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями; рекомендуется снизить дозу данного вещества до ⅓ и контролировать плазменный уровень; после отмены антимикотика следует осуществлять контроль содержания такролимуса и в случае необходимости повысить его дозу;
• аценокумарол, фенпрокумон (субстраты CYP2C9, CYP3A4): возрастает их уровень в плазме и протромбиновое время, необходимо контролировать последнее с короткими интервалами и подбирать дозу антикоагулянтов соответствующим образом;
• ловастатин (субстрат CYP3A4): ингибируется его метаболизм, возрастает угроза развития рабдомиолиза; может быть целесообразна коррекция дозы статина;
• глипизид, толбутамид, глибенкламид (производные сульфонилмочевины, субстраты CYP2C9): повышается концентрация этих веществ в плазме, что усугубляет риск гипогликемии; следует проводить мониторинг уровня глюкозы крови;
• преднизолон (субстрат CYP3A4), в дозе 60 мг однократно: увеличиваются AUC и C_max этого средства на 34 и 11% соответственно, изменение дозы не требуется;
• алпразолам, мидазолам, триазолам (субстраты CYP3A4, бензодиазепины, метаболизирующиеся под влиянием CYP3A4): подавляется их метаболизм, повышается плазменная концентрация, отмечается появление длительного седативного эффекта, может потребоваться изменение доз этих веществ;
• эфавиренз (субстрат CYP3A4), в дозе 400 мг 1 раз в сутки: AUC и C_max вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) понижаются примерно на 77 и 61%, а эфавиренза – увеличиваются приблизительно на 44 и 38%, соответственно; это сочетание противопоказано;
• алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4, винбластин, винкристин): увеличивается их уровень в плазме, повышается риск развития нейротоксических реакций, может быть необходимо изменение доз данных средств;
• рифабутин (индуктор цитохрома P₄₅₀), в дозе 300 мг 1 раз/сут: снижаются AUC и C_max вориконазола (200 мг 1 раз/сут) на 78 и 69% соответственно; при одновременном применении рекомендуется регулярно осуществлять развернутый анализ картины периферической крови и своевременно выявлять побочные эффекты рифабутина (увеит);
• фенитоин (субстрат CYP2С9) 300 мг 1 раз в сутки: уменьшаются AUC и C_max антимикотика на 69 и 49%, соответственно, а AUC и C_max фенитоина – повышаются на 81 и 67%, соответственно; при необходимости сочетанного применения следует тщательно контролировать плазменное содержание фенитоина;
• ампренавир, саквинавир, нелфинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ (ингибиторы и субстраты CYP3A4): данные средства при комбинировании с противогрибковым препаратом могут приводить к взаимному подавлению метаболизма друг друга; требуется тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных признаков токсического действия;
• эверолимус: может наблюдаться значительное повышение плазменной концентрации этого вещества в крови; сочетанное применение не рекомендуется;
• омепразол (в дозе 40 мг 1 раз в сутки): повышаются AUC и C_max вориконазола на 41 и 15%, а омепразола – на 280 и 116%, соответственно; дозу омепразола необходимо снижать в 2 раза;
• метадон: возможно возрастание плазменной концентрации этого вещества в крови, что может стать причиной появления токсических эффектов, в т. ч. удлинения интервала QT; необходим контроль состояния пациента, может потребоваться уменьшение дозы средства.

Аналоги

Аналогами Вориконазола являются Вориконазол Сандоз, Вифенд, Вориконазол-Тева, Ворикоз, Вориконазол-Акри, Вориконазол Канон, Виканд, Бифлурин и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от влаги (для таблеток) и света, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °C, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий – до 30 °C.

Срок годности – 2 года (порошок лиофилизированный и таблетки, покрытые оболочкой) или 3 года (лиофилизат для приготовления концентрата и таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Вориконазоле

На медицинских сайтах отзывы о Вориконазоле и его аналогах встречаются крайне редко. Большинство пациентов считают препарат эффективным антимикотиком для системного применения с широким спектром действия.

К недостаткам Вориконазола относят его высокую стоимость.

Цена на Вориконазол в аптеках

Достоверные данные о цене на Вориконазол отсутствуют, поскольку лекарственное средство на данный момент не продается в аптеках.

Стоимость аналога препарата, Вориконазола Канон, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (200 мг) может составлять 14 200–20 200 руб. за упаковку, содержащую 14 шт.