Винкристин-Тева

Винкристин-Тева – противоопухолевое средство растительного происхождения.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – раствор для внутривенного введения: прозрачный, от слабо-желтого цвета до бесцветного (в картонной пачке 1 флакон по 1, 2 или 5 мл и инструкция по применению Винкристина-Тева).

Состав 1 мл раствора:

• активное вещество: сульфат винкристина – 1 мг (в пересчете на безводное вещество);
• вспомогательные компоненты: маннитол, серная кислота, гидроксид натрия, вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Винкристин – активное вещество препарата – алкалоид барвинка розового (Catharanthus roseus), который связывается с белком-тубулином и приводит к нарушению микротубулярного аппарата клеток и разрыву митотического веретена. Вещество подавляет в метафазе митоз. Винкристин в опухолевых клетках селективно блокирует репарационный механизм ДНК, а также блокирует биосинтез РНК путем блокировки воздействия ДНК-зависимой синтетазы РНК.

Фармакокинетика

Винкристин после внутривенного введения быстро выводится из крови. Более 90% дозы через 15–30 минут поступает из сыворотки крови в ткани и иные компоненты крови. V_d (объем распределения) в равновесном состоянии составляет 8,4 ± 3,2 л/кг.

Больше 50% препарата через 20 минут после введения оказывается связанным с компонентами крови, преимущественно с тромбоцитами, которые содержат высокие концентрации тубулина.

После внутривенного струйного введения незначительное количество винкристина проникает через гематоэнцефалический барьер, при этом возможно развитие нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы.

Винкристин метаболизируется преимущественно в печени, предположительно микросомальной ферментной системой цитохрома Р₄₅₀ (изоформой CYP3A).

После быстрого внутривенного введения винкристин выводится из плазмы крови в три фазы. Т_1/2 (период полувыведения) начальной, средней и конечной фаз составляет 0,08; 2,3 и 85 часов (интервал 19–155 часов) соответственно.

Для предотвращения кумулятивной токсичности в связи с низким плазменным клиренсом вещества перерыв между циклами терапии должен составлять не меньше 7 дней.

Экскретируется винкристин преимущественно печенью, с калом выводится примерно 80% дозы, с мочой – 10–20%.

На фоне печеночной дисфункции метаболизм может нарушаться, что в свою очередь может привести к снижению экскреции винкристина и, как следствие, повышению риска развития токсичности. В связи с тем, что у пациентов с нарушениями функции печени вероятность возникновения токсичности возрастает, требуется снижение дозы Винкристина-Тева.

У детей наблюдается значительная индивидуальная вариативность фармакокинетических параметров, включая клиренс, Т_1/2 и V_d. Значения этих показателей также различаются в зависимости от возраста. У детей, в сравнении с взрослыми и младенцами, плазменный клиренс обычно выше, однако четкие сведения о снижении клиренса у детей с увеличением возраста отсутствуют.

Показания к применению

• мелкоклеточный рак легкого;
• саркома Юинга;
• болезнь Ходжкина;
• опухоль Вильмса;
• саркома Капоши;
• множественная миелома;
• острый лейкоз;
• хориокарцинома матки;
• неходжкинские лимфомы;
• нейробластома;
• рабдомиосаркома.

Противопоказания

Абсолютные:

• нарушения функции печени в тяжелой степени;
• угрожающая непроходимость кишечника, в особенности у детей;
• нейромышечные расстройства, включая демиелинизирующую форму синдрома Шарко – Мари – Тута;
• одновременная лучевая терапия с вовлечением области печени;
• беременность и период лактации;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Винкристин-Тева назначается под врачебным контролем):

• снижение функции печени;
• острые инфекционные заболевания;
• запор;
• отягощенный анамнез по нейропатии;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• предшествующая химио- или радиотерапия;
• пожилой возраст.

Винкристин-Тева, инструкция по применению: способ и дозировка

Раствор Винкристин-Тева вводят строго внутривенно (избегая экстравазации) с интервалом в 7 дней. Длительность инъекции – около 1 минуты. Интратекальное введение запрещено.

Дозу определяют индивидуально, в зависимости от схемы терапии и клинического состояния пациента.

Рекомендованный режим дозирования:

• взрослые: 1–1,4 мг/м², разовая доза – до 2 мг/м². Общая максимальная доза составляет 10–12 мг/м²;
• дети: 1,5–2 мг/м², начальная доза у детей с массой тела ≤ 10 кг – 0,05 мг/кг в неделю.

Обычно длительность курса составляет 4–6 недель.

При снижении печеночной функции (у пациентов с концентрацией прямого билирубина в сыворотке крови ≥ 3 мг/дл) дозу Винкристина-Тева снижают в 2 раза.

Если появляются признаки тяжелого поражения нервной системы, в особенности при развитии пареза, применять винкристин не следует. После отмены Винкристина-Тева неврологическая симптоматика исчезает, лечение может быть возобновлено в дозе, уменьшенной в два раза от начальной.

Побочные действия

На фоне применения Винкристина-Тева могу развиваться следующие нежелательные явления (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко):

• гепатобилиарная система: первичный тромбоз печеночных вен (в особенности у детей);
• нервная система: часто – периферическая сенсомоторная нейропатия (в виде парестезии, потери глубоких сухожильных рефлексов, отвисания стоп, атаксии, мышечной слабости, паралича), диплопия, невралгии (включая боли в глотке, челюстях, околоушных железах, костях, мышцах, спине, мужских половых железах), нарушение функции черепно-мозговых нервов (в виде охриплости голоса, пареза голосовых связок, птоза, нейропатии зрительного нерва и пр.), нистагм, преходящая корковая слепота, атрофия зрительного нерва; нечасто – судороги с повышением артериального давления, головокружение, депрессия, головная боль, повышенная сонливость, галлюцинации, снижение слуха, нарушение сна, психозы, ажитация, спутанность сознания;
• мочевыделительная система: нечасто – задержка мочеиспускания (из-за атонии мочевого пузыря), полиурия, дизурия, уратная нефропатия, гиперурикемия; редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (проявляется в виде гипонатриемии в сочетании с высоким уровнем выведения натрия с мочой, при этом признаки нарушения функции почек и надпочечников, дегидратации, гипотензии, отеков или азотемии отсутствуют);
• система пищеварения: часто – боли в брюшной полости, запор; нечасто – тошнота, диарея, рвота, анорексия, паралитическая кишечная непроходимость (особенно часто встречается у детей), снижение веса; редко – перфорация и/или некроз тонкого кишечника, стоматит;
• иммунная система: часто – бронхоспазм и острая дыхательная недостаточность, иногда носят выраженный и угрожающий жизни характер (развитие этих нарушений отмечалось при применении винкристина в комбинации с митомицином С); редко – отеки, анафилактический шок, кожная сыпь;
• сердечно-сосудистая система: нечасто – ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (у больных, которые ранее получали радиотерапию в области средостения, при применении винкристина в составе комбинированной терапии); редко – понижение или повышение артериального давления;
• репродуктивная система: очень часто – аменорея, азооспермия;
• система кроветворения: часто – преходящий тромбоцитоз; нечасто – тромбоцитопения, анемия, лейкопения, выраженное угнетение функции костного мозга (чаще всего винкристин существенного влияния на кроветворение не оказывает);
• кожа и кожные придатки: очень часто – алопеция;
• местные реакции: часто – раздражение в месте введения препарата; нечасто (в случае попадания раствора под кожу) – некроз окружающих тканей, воспаление подкожно-жировой клетчатки, боль, флебит;
• другие: миалгия, повышение температуры тела, артралгия.

Ограничивающим дозу Винкристина-Тева фактором является нейротоксичность.

Передозировка

Основные симптомы передозировки винкристина проявляются в виде усиления побочных реакций.

Терапия: симптоматическая, должна включать ограничение потребления жидкости, терапию препаратами с диуретическим действием (с целью предупреждения синдрома секреции антидиуретического гормона), фенобарбиталом (чтобы предупредить развитие судорог), а также применение клизм и слабительных средств (профилактика непроходимости кишечника). Необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы и гематологический контроль.

Дополнительно может быть назначен фолинат кальция внутривенно в дозе 100 мг каждые 3 часа на протяжении суток, в дальнейшем каждые 6 часов на протяжении как минимум двух суток.

Гемодиализ неэффективен. Специфический антидот неизвестен.

Особые указания

Лечение Винкристином-Тева должно осуществляться под контролем врача, который имеет опыт проведения цитотоксической терапии.

Раствор вводится только внутривенно. При интратекальном способе введения возможно развитие смертельной нейротоксичности.

В случае повышения активности печеночных ферментов дозу препарата снижают.

В период применения Винкристина-Тева должен осуществляться регулярный гематологический контроль. При выявлении лейкопении при введении повторных доз нужно соблюдать особую осторожность.

Периодически нужно определять сывороточную концентрацию ионов натрия в крови. Для коррекции гипонатриемии рекомендовано применение соответствующих растворов.

При отягощенном анамнезе по нейропатии за состоянием пациента должен быть установлен особый контроль. При появлении признаков нейротоксичности Винкристин-Тева отменяют.

С целью поддержания регулярной работы кишечника рекомендовано соблюдение соответствующей диеты, применение клизм или прием слабительных средств.

При экстравазации введение раствора нужно немедленно прекратить. Оставшуюся дозу Винкристина-Тева следует ввести в другую вену. Область экстравазации может быть обколота раствором гиалуронидазы.

Пожилым пациентам Винкристин-Тева назначают с осторожностью, поскольку у этой группы больных нейротоксичность может протекать в более выраженной форме.

Если у пациента возникают любые жалобы на снижение зрения или боль в глазах, следует провести тщательное офтальмологическое обследование.

Для предупреждения развития уратной нефропатии требуется регулярный мониторинг сывороточного уровня мочевой кислоты. Если уровень мочевой кислоты повышен, рекомендуется назначение ингибиторов урикосинтеза и ощелачивание мочи.

Женщины и мужчины во время применения Винкристина-Тева и как минимум на протяжении трех месяцев после окончания терапии должны использовать надежные методы контрацепции.

Разбавленный раствор Винкристина-Тева физически и химически стабилен при хранении при температуре 2–8 °С на протяжении 48 часов. Разведенный раствор рекомендуется использовать немедленно, допустимо его хранение не дольше 24 часов с соблюдением указанных условий.

При работе с раствором Винкристин-Тева нужно соблюдать правила обращения с цитотоксическими средствами. Следует избегать контакта с раствором. В случае его попадания в глаза, на кожу или слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При попадании винкристина в глаза возможно развитие выраженного раздражения и язвенного поражения роговицы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На фоне применения Винкристина-Тева может развиваться нейротоксичность, что необходимо учитывать при управлении автотранспортными средствами.

Применение при беременности и лактации

Винкристин-Тева во время беременности/лактации не назначается.

При нарушениях функции печени

• тяжелые нарушения печеночной функции: применять Винкристин-Тева противопоказано;
• сниженная функция печени: проводить терапию следует с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Винкристин-Тева у больных пожилого возраста должен применяться с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Алкалоиды барвинка метаболизируются изоферментом цитохрома P₄₅₀ – CYP3A4. Поэтому при комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4, включая итраконазол, ритонавир, кетоконазол, нелфинавир, эритромицин, нефазодон, флуоксетин, возможно повышение плазменной концентрации винкристина в крови.

Смешивать Винкристина-Тева с другими растворами в одном шприце не следует.

На фоне радиотерапии возможно повышение периферической нейротоксичности винкристина.

Из-за возможного угнетения функции иммунной системы, связанной с применением Винкристина-Тева, образование антител в ответ на вакцину может быть снижено. Если в период лечения вводится живая вирусная вакцина, может снижаться выработка антител, наблюдаться интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, могут усиливаться его побочные/неблагоприятные эффекты.

Другие возможные взаимодействия при комбинированном применении с винкристином:

• итраконазол: нейромышечные расстройства могут развиваться быстрее и/или быть более выраженными, что вероятно связано с угнетением метаболизма винкристина;
• фенитоин: его содержание в крови может снижаться, что соответственно приводит к уменьшению его противосудорожного эффекта;
• прочие миелодепрессивные препараты и преднизолон: возможно усиление угнетения костномозгового кроветворения;
• ототоксические и нейротоксические препараты (итраконазол, изониазид, нифедипин): на фоне комбинированного применения с ототоксическими и нейротоксическими лекарственными средствами может отмечаться усиление нежелательных явлений со стороны системы слуха и нервной системы соответственно;
• дигоксин, ципрофлоксацин: их эффективность снижается;
• верапамил: токсичность винкристина возрастает;
• средства с противоподагрическим действием: может наблюдаться ослабление их действия;
• урикозурические препараты: вероятность развития нефропатии возрастает;
• митомицин С: комбинированная терапия может приводить к тяжелому бронхоспазму;
• L-аспарагиназа: при ее введении до Винкристина-Тева возможно нарушение почечного клиренса последнего, поэтому винкристин должен вводиться за 12–24 часа до применения L-аспарагиназы.

Аналоги

Аналогами Винкристина-Тева являются Винкристин, Веро-Винкристин, Винкристин-Рихтер, Онкокристин и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Беречь от детей.

Срок годности – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Винкристине-Тева

Отзывы о Винкристине-Тева немногочисленные, они указывают на то, что препарат оказывает заявленное терапевтическое действие.

Цена на Винкристин-Тева в аптеках

Примерная цена на Винкристин-Тева: 2 мл раствора во флаконе – 215–280 руб. , 1 мл во флаконе – 146–212 руб.