Интегрилин

Интегрилин – антиагрегантное средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – раствор для внутривенного (в/в) введения: бесцветный, прозрачный (0,75 мг/мл – по 100 мл в стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон; 2 мг/мл – по 10 мл в стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон; в каждой пачке также содержится инструкция по применению Интегрилина).

Состав 1 мл раствора:

• активное вещество: эптифибатид – 0,75 мг или 2 мг;
• вспомогательные компоненты: вода для инъекций, натрия гидроксид, лимонной кислоты моногидрат.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующий компонент Интегрилина – эптифибатид, является синтетическим циклическим гептапептидом, который содержит 6 аминокислотных остатков, в том числе один цистеинамид и один меркаптопропиониловый остаток – дезаминоцистеинил.

Эптифибатид – ингибитор агрегации тромбоцитов, относящийся к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Интегрилин обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, благодаря чему предотвращает связывание с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов фактора Виллебранда, фибриногена и других адгезивных лигандов.

В модели ex vivo с использованием аденозиндифосфата (АДФ) и других агонистов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов, подавление агрегации эптифибатидом зависело от дозы и концентрации Интегрилина.

После болюсного в/в введения Интегрилина в дозе 0,18 мг/кг эффект развивается немедленно. Ex vivo последующая непрерывная в/в инфузия препарата в дозе 0,002 мг/кг/мин обеспечивала более чем 80% ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, у более чем 80% пациентов с физиологическими концентрациями кальция. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым. Спустя 4 ч после окончания непрерывной в/в инфузии в дозе 0,002 мг/кг/мин функция тромбоцитов восстанавливается до исходного уровня (более чем на 50%).

У пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q при проведении ex vivo измерений АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов при физиологических концентрациях кальция [антикоагулянт D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметилкетон (РРАСК)] выявлено зависимое от концентрации ингибирование: ИК₅₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 50%) – 557 нг/мл, ИК₈₀ (концентрация, ингибирующая агрегацию на 80%) – 1107 нг/мл.

На фоне терапии время кровотечения увеличивается до 5 раз. В течение 2–6 ч после окончания введения Интегрилина этот показатель возвращается к исходному.

Применяемый в качестве монопрепарата эптифибатид не оказывает существенного влияния на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПВ).

Фармакокинетика

При болюсном введении доз 0,09–0,25 мг/кг и инфузии со скоростью 0,000 5–0,003 мг/кг/мин фармакокинетика эптифибатида обладает линейным и дозозависимым характером.

При инфузии дозы 0,002 мг/кг/мин пациентам с ишемической болезнью сердца C_ss (средняя равновесная концентрация) в плазме составляет 0,001 5– 0,002 2 мг/мл. Этот уровень достигается быстрее, если перед инфузией Интегрилин вводят болюсно в дозе 0,18 мг/кг. С белками плазмы эптифибатид связывается примерно на 25%. Плазменный клиренс – 55–80 мл/кг/ч. Объем распределения (V_d) – 185–260 мл/кг. Период полувыведения (Т_½) составляет порядка 2,5 ч.

Доля почечной экскреции от общего клиренса у здоровых добровольцев составляет примерно 50%. Порядка 50% препарата выводится в неизмененном виде.

При уменьшении клиренса креатинина (КК), сниженной массе тела (< 74 кг) и у пациентов пожилого возраста отмечается умеренное увеличение V_d и Т_½.

Фармакокинетика эптифибатида не зависит от пола пациента и величины применяемой дозы.

При легкой степени почечной недостаточности (КК ≥ 50 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности умеренной (КК 30–50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени клиренс эптифибатида уменьшается примерно вдвое, C_ss увеличивается приблизительно в 2 раза, в связи с чем дозу Интегрилина рекомендуется снижать.

Показания к применению

Интегрилин используют в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином для профилактики у взрослых следующих заболеваний/состояний:

• инфаркт миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, последний болевой приступ у которых отмечался в течение последних суток, у пациентов с изменениями на электрокардиограмме и/или повышенной активностью кардиоспецифических ферментов;
• внезапное закрытие сосудов и сопряженные с ним острые ишемические осложнения при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

Противопоказания

• выраженная артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 200 мм рт. ст. или диастолическое > 110 мм рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
• протромбиновое время > 1,2 от контрольного или MHO (международное нормализованное отношение) ≥ 2;
• тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм³);
• геморрагический диатез в анамнезе;
• наличие в анамнезе внутричерепного заболевания (новообразования, артериовенозной мальформации, аневризмы);
• острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;
• серьезные урологические/генитальные кровотечения, желудочные/кишечные кровотечения и другие выраженные патологические кровотечения в предыдущие 30 дней;
• тяжелая травма или большое хирургическое вмешательство в предшествующие 6 недель;
• клинически значимая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин);
• необходимость проведения гемодиализа;
• одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов;
• возраст до 18 лет;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов Интегрилина.

С осторожностью:

• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на систему гемостаза: нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты, тромболитики, аденозин, декстран, простациклин, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол;
• сочетанный прием стрептокиназы при лечении острого инфаркта миокарда (из-за увеличения риска развития кровотечений);
• одновременное назначение низкомолекулярного гепарина;
• беременность (исключительно при условии превышения пользы от терапии для матери над возможными рисками для плода).

Интегрилин, инструкция по применению: способ и дозировка

Интегрилин вводят в/в. Раствор для инфузий 0,75 мг/мл и раствор для болюсного введения 2 мг/мл используют совместно в соответствии с инструкцией.

Рекомендуется одновременное применение Интегрилина и гепарина, за исключением случаев наличия противопоказаний к последнему.

Раствор Интегрилин также используют совместно с ацетилсалициловой кислотой, которая является стандартным компонентом лечения острых коронарных синдромов, за исключением случаев наличия противопоказаний.

Проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)

Взрослым пациентам с КК ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта – Голта) назначают Интегрилин в/в болюсно в дозе 0,18 мг/кг непосредственно перед началом ЧКВ, спустя 10 минут болюсно вводят еще одну аналогичную дозу. Одновременно с первым болюсом начинают проведение непрерывной в/в инфузии эптифибатида в дозе 0,002 мг/кг/мин и продолжают ее до перевода пациента на амбулаторное лечение или в течение 18–24 ч после проведения манипуляции, но не менее 12 ч.

Рекомендуемый режим дозирования при КК 30–50 мл/мин: в/в болюсно в дозе 0,18 мг/кг непосредственно перед началом ЧКВ, спустя 10 минут болюсно вводят еще одну аналогичную дозу. Одновременно с первым болюсом начинают проведение непрерывной в/в инфузии эптифибатида в дозе 0,001 мг/кг/мин и продолжают ее до перевода пациента на амбулаторное лечение или в течение 18–24 ч после проведения манипуляции, но не менее 12 ч.

Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Взрослым пациентам с КК ≥ 50 мл/мин назначают Интегрилин в/в болюсно в дозе 0,18 мг/кг как можно скорее после подтверждения диагноза, далее начинают непрерывную инфузию в дозе 0,002 мг/кг/мин и продолжают до 72 ч до начала операции по аортальному шунтированию или до выписки пациента из стационара (если операция не проводится). Если в период лечения проводят ЧТКА, в/в инфузию продолжают водить еще в течение 20–24 ч после этой манипуляции. Максимальная общая продолжительность введения Интегрилина может составлять 96 ч.

Рекомендуемый режим дозирования при КК 30–50 мл/мин: в/в болюсно в дозе 0,18 мг/кг как можно скорее после подтверждения диагноза, далее немедленно начинают непрерывную инфузию в дозе 0,001 мг/кг/мин и продолжают до 72 ч до начала операции по аортальному шунтированию или до выписки пациента из стационара (если операция не проводится). Если необходимо проведение ЧТКА, в/в инфузию продолжают еще в течение 20–24 ч после этой манипуляции. Максимальная общая продолжительность введения Интегрилина может составлять 96 ч.

Для расчета КК (мл/мин) используют формулу Кокрофта – Голта:

• мужчины: (140 - возраст в годах) × (фактическая масса тела в кг) / 72 × (сывороточный креатинин в мг/дл);
• женщины: (140 - возраст в годах) × (фактическая масса тела в кг) × (0,85) / 72 × (сывороточный креатинин в мг/дл).

При массе тела более 121 кг пациенту вводят не больше 22,6 мг в/в болюсно, в виде в/в инфузии – не больше 15 мг/час (при концентрации креатинина < 2 мг/дл) или 7,5 мг/ч (при концентрации креатина 2–4 мг/дл).

Плановое и экстренное хирургическое вмешательство

При запланированной операции инфузию Интегрилина следует предварительно прекратить, чтобы функции тромбоцитов восстановились до нормального уровня.

Если требуется неотложная операция на сердце, инфузию отменяют.

Инструкции по введению Интегрилина

1. Проверить раствор на предмет наличия посторонних частиц, изменения окраски, помутнения. В случае нарушения прозрачности и однородности препарат использовать запрещено. Защита от света не требуется.
2. Для болюсного введения набрать раствор в шприц из флакона объемом 10 мл и ввести в/в струйно в течение 1–2 мин.
3. Капельную в/в инфузию начинать вводить сразу после болюса. При наличии насоса, регулирующего скорость инфузии, вводить Интегрилин разрешается непосредственно из флакона объемом 100 мл без разведения. Система введения должна иметь воздухоотвод. Иглу для подсоединения системы к флакону вводят строго через центр пробки.

Раствор Интегрилин можно вводить в одной системе со следующими лекарственными средствами: гепарин, лидокаин, морфин, атропина сульфат, мидазолам, метопролол, верапамил, альтеплаза, нитроглицерин, петидин, добутамин.

Также Интегрилин можно вводить в одной системе с раствором натрия хлорида 0,9% или его смесью с декстрозой 5%. При использовании какого-либо из этих растворителей допускается содержание до 60 ммоль/л калия хлорида.

Если во флаконе остается какое-то количество препарата, его следует утилизировать. Дальнейшему использованию он не подлежит.

Интегрилин в одной системе с фуросемидом вводить нельзя.

Не следует смешивать эптифибатид с препаратами, если их совместимость достоверно не установлена.

Побочные действия

Большинство побочных эффектов Интегрилина связано с развитием кровотечений различной интенсивности (особенно при инвазивных процедурах на сердце), нарушений со стороны сердца и сердечно-сосудистой системы.

Нежелательные нарушения, описанные ниже, классифицированы следующим образом: очень часто – ≥ 1/10, часто – ≥ 1/100 и < 1/10, нечасто – ≥ 1/1000 и < 1/100, редко – ≥ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко – < 1/10 000, включая отдельные случаи. При этом важно отметить, что причинно-следственная связь с применением эптифибатида установлена не во всех случаях.

Данные клинических исследований:

• со стороны крови и лимфатической системы: кровотечения (легкие и массивные, включающие кровотечения при аортокоронарном шунтировании, желудочно-кишечные, мочеполовые, внутричерепные, забрюшинные, внутриротовые/ротоглоточные, снижающие гематокрит/гемоглобин кровотечения, а также гематурия, гематемезис и др.); нечасто – тромбоцитопения;
• со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия, кардиогенный шок, флебит;
• со стороны сердца: часто – желудочковая тахикардия, AV-блокада, фибрилляция желудочков/предсердий, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца;
• со стороны нервной системы: нечасто – церебральная ишемия.

Данные пострегистрационных наблюдений:

• со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко – кожные высыпания, нежелательные явления в месте введения (например, крапивница);
• со стороны иммунной системы: очень редко – анафилактические реакции;
• со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – гематома, острая глубокая тромбоцитопения, легочное кровотечение, кровотечения с летальным исходом (в основном затрагивающие периферическую и центральную нервную систему – внутричерепные кровотечения, геморрагический инсульт).

Передозировка

Данные о передозировке Интегрилина у человека очень ограничены.

Признаки серьезных явлений (как при болюсном, так и при быстром инфузионном введении) не наблюдались. Известны девять случаев, когда доза Интегрилина превышала рекомендуемую в 2 раза. Ни у одного пациента не развилось серьезное кровотечение. Один пациент был после аортокоронарного шунтирования – у него возникло умеренное кровотечение. Внутричерепные кровотечения зарегистрированы не были. Тем не менее не следует исключать риск развития кровотечения в случае передозировки эптифибатида.

Активность Интегрилина быстро снижается после прекращения в/в инфузии. Для ускорения выведения препарата из организма можно использовать гемодиализ. В отдельных случаях целесообразно переливание крови.

Особые указания

Препарат всегда используется только в условиях стационара.

Интегрилин всегда рекомендуется применять совместно с гепарином, за исключением случаев, когда имеются противопоказания к его применению, например, при тромбоцитопении в анамнезе, ассоциированной с приемом гепарина.

Во время терапии всех пациентов (особенно женщин, пациентов пожилого возраста, больных с низкой массой тела) следует тщательно обследовать, чтобы вовремя выявить возможные признаки кровотечения. Если развившееся кровотечение не удается купировать путем наложения давящей повязки, необходимо срочно прекратить введение Интегрилина и гепарина.

У пациентов, которым проводят чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, вероятность кровотечения наиболее велика в месте артериального доступа: место ввода катетера, венесекции, венопункции или артериопункции. Эти места следует контролировать наиболее тщательно. Также необходимо следить за состоянием пациента на предмет забрюшинного кровотечения, кровотечения из мочеполовых путей или желудочно-кишечного тракта, возможных кровотечений ЦНС (центральной и периферической нервной системы).

Если при проведении ЧТКА катетер устанавливается в бедренную артерию, необходимо убедиться, что пунктирована только ее передняя стенка. Удалять интродьюсер допускается исключительно после восстановления коагуляционной функции до нормы (активированное время свертывания крови – менее 180 сек), обычно для этого требуется от 2 до 6 ч после отмены гепарина. После удаления интродьюсера необходимо проведение гемостаза с последующим тщательным наблюдением пациента, вплоть до выписки из стационара.

Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не оказывает влияния на их жизнеспособность. По данным пострегистрационных наблюдений, в редких случаях развивается иммунная тромбоцитопения. Если в плазме пациента присутствуют факторы, которые могут связываться с эптифибатидом и гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами, возможно развитие иммунного тромбоцитопенического ответа при повторном применении эптифибатида, а также при первом применении ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов. В связи с этим рекомендуется проявлять осторожность и контролировать возможные признаки тромбоцитопении, сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или другими симптомами гиперчувствительности.

Если количество тромбоцитов снижается до менее 100 000/мм³, или развивается острая глубокая тромбоцитопения, необходимо срочно рассмотреть вопрос об отмене любых препаратов, которые могут оказывать тромбоцитопеническое действие (включая эптифибатид, гепарин, клопидогрел), начать поддерживающую терапию под контролем количества тромбоцитов и провести обследование. Если развитие тромбоцитопении не связано с назначением Интегрилина, после нормализации числа тромбоцитов возможно возобновление терапии.

Интегрилин увеличивает время кровотечения до 5 раз. Это нарушение обратимо после отмены инфузии, показатели возвращаются к исходному уровню в течение 2–6 ч. При использовании Интегрилина в качестве монопрепарата не отмечено значимое влияние на АЧТВ и протромбиновое время.

При нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без зубца Q для пациентов с массой тела от 70 кг более предпочтительны следующие дозы: болюсная – 5000 ЕД, постоянная инфузия – 1000 ЕД/ч. Для пациентов с массой тела до 70 кг: болюсная доза – 60 ЕД/кг, последующая инфузия – 12 ЕД/кг/ч. Следует мониторировать показатель АЧТВ, чтобы значения находились в диапазоне от 50 до 70 с.

При проведении ЧТКА нужно контролировать активированное время свертывания (АВС), чтобы его значения были в диапазоне от 300 до 350 с. В случае повышения показателя более 300 с прекращают применение гепарина (возобновление его приема возможно только после снижения значения меньше 300 с).

Если в течение 6 ч до интракоронарного стентирования при неэкстренном ЧТКА не вводился гепарин, рекомендуется болюсное в/в введение гепарина в дозе 60 ЕД/кг. Целевой показатель АВС во время вмешательства составляет 200–300 с. Во время проведения ЧТКА возможно дополнительное болюсное введение гепарина с целью поддержания АВС в этом диапазоне значений.

В период применения Интегрилина возможно изменение лабораторных показателей, характеризующих кровотечение. Не отмечались значимые различия (по сравнению с плацебо) в таких показателях, как функции почек (концентрация сывороточного креатинина, азота мочевины крови), функции печени (концентрация аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, билирубина, щелочной фосфатазы), количество тромбоцитов, гематокрит, гемоглобин.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Исследования по влиянию эптифибатида на когнитивные и моторные функции человека не проводились. Профиль безопасности Интегрилина свидетельствует об отсутствии негативного влияния на способность к концентрации внимания и скорость реакций.

Применение при беременности и лактации

У беременных женщин исследования по применению Интегрилина не проводились. В исследованиях на кроликах и крысах с использованием доз, которые превышают рекомендованные для человека в 4 и 8 раз соответственно, признаки нарушения фертильной функции и отрицательного влияния на развитие плода отмечены не были. Однако результаты исследований на животных не считаются достаточными, чтобы прогнозировать возможные реакции у человека. Поэтому во время беременности Интегрилин применяется только в случае превышения ожидаемой пользы от терапии для матери над возможными рисками для плода.

Проникает ли эптифибатид в грудное молоко, неизвестно. На период лечения рекомендуется отказаться от кормления грудью.

Применение в детском возрасте

Интегрилин не применяют в педиатрии.

При нарушениях функции почек

При легком нарушении почечной функции (КК ≥ 50 мл/мин) пациентам с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q (требующим ЧТКА или нет) Интегрилин назначают в стандартных дозах.

Пациентам при наличии умеренных нарушений функции почек (КК 30–50 мл/мин) дозу Интегрилина при инфузии уменьшают до 0,001 мг/кг/мин.

Клинических данных о применении препарата при тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) и у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, недостаточно, поэтому данной категории больных Интегрилин противопоказан.

При нарушениях функции печени

Препарат противопоказан при клинически значимой печеночной недостаточности.

С осторожностью следует назначать при нарушении функции печени, поскольку клинический опыт применения Интегрилина у этой категории пациентов очень ограничен (не исключено влияние препарата на свертываемость крови).

Применение в пожилом возрасте

Интегрилин с осторожностью должен применяться у пациентов пожилого возраста в связи с повышенным риском развития кровотечения.

Лекарственное взаимодействие

Повышение риска развития кровотечений при одновременном применении варфарина и дипиридамола не отмечается, как и у пациентов с протромбиновым временем ≥ 14,5 сек.

В клинических исследованиях установлено, что Интегрилин может повышать риск кровотечения у пациентов с острым инфарктом миокарда в случае одновременного применения стрептокиназы. Риск кровотечений, в том числе массивных, возрастает у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при совместном применении сниженных доз тенектеплазы.

Интегрилин несовместим с фуросемидом.

Специальные исследования по лекарственному взаимодействию эптифибатида с другими препаратами не проводились. В клинических исследованиях не были выявлены реакции взаимодействия при одновременном применении следующих препаратов, которые часто используются у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: фуросемид, нифедипин, атропин, фентанил, диазепам, лизиноприл, варфарин, гепарин, дилтиазем, морфин, эналаприл, каптоприл, метопролол, мидазолам, лидокаин, дигоксин, атенолол, дифенгидрамин, цефазолин, амлодипин, нитраты.

Аналоги

Аналогами Интегрилина являются: Агрегаль, Агренокс, Антагрекс, Аспирин Кардио, Брилинта, Детромб, Зилт, Кардиомагнил, Кардогрель, Клопигрант, Клопидогрел, Лирта, Монафрам, Плавикс, Тромбекс, Флюдер, Эгитромб, Эффиент и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C в недоступном для детей и защищенном от света месте.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Интегрилине

На форумах и сайтах медицинской тематики отсутствуют отзывы об Интегрилине, которые позволили бы оценить степень эффективности и переносимости препарата. Вероятно, это связано с тем, что эптифибатид всегда применяется в условиях стационара и только в составе комбинированной терапии.

Цена на Интегрилин в аптеках

Примерные цены на Интегрилин составляют: 2 мг/мл – 3500–3845 рублей за флакон объемом 10 мл, 0,75 мг/мл – 10 500–13 500 рублей за флакон объемом 100 мл.